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SALUD. La fibrodisplasia osificante progresiva tiene su origen en una disfunción de la regeneración muscular

 

Una imagen de una célula de control con regeneración muscular normal comparada con una célula con la misma mutación genética que tienen las personas con FOP. Fuente: Penn Medicine

La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es una enfermedad rara caracterizada por un crecimiento óseo extenso fuera del esqueleto normal que se adelanta a las respuestas normales del cuerpo incluso a lesiones menores. 

Da como resultado lo que algunos denominan un "segundo esqueleto", que bloquea el movimiento de las articulaciones y podría dificultar la respiración. Sin embargo, una nueva investigación en ratones realizada por un equipo de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania muestra que la formación de hueso extraesquelético podría no ser el único impulsor de la enfermedad. 

La regeneración del tejido muscular deteriorada e ineficiente parece abrir la puerta a la formación de hueso no deseado en áreas donde debería aparecer músculo nuevo después de las lesiones. Este descubrimiento abre la posibilidad de buscar nuevas terapias para FOP y fue publicado hoy en  NPJ Regenerative Medicine .

Hace unos 15 años, los investigadores de Penn, incluida la coautora de este estudio, Eileen Shore, PhD, profesora de Cirugía Ortopédica y Genética y codirectora del Centro de Investigación de FOP y Trastornos Relacionados,  descubrieron que una mutación en el El gen ACVR1  fue responsable de la FOP. En ese estudio, el equipo descubrió que la mutación cambiaba las células dentro de los músculos y los tejidos conectivos, desviando las células dentro del tejido para que se comportaran como células óseas, lo que resultó en hueso extraesquelético nuevo e innecesario dentro del cuerpo.

Los investigadores estudiaron el músculo de ratones con la misma mutación en el gen ACVR1 que tienen las personas con FOPSe centraron en dos tipos específicos de células madre de tejido muscular: progenitores fibroadipogenéticos (FAP) y células madre musculares (MuSC). Por lo general, la reparación de lesiones musculares requiere un equilibrio cuidadoso de estos dos tipos de células. El tejido lesionado responde mediante una expansión de las células FAP, que se asignan para reclutar células madre musculares que regenerarán el tejido muscular dañado. Después de unos tres días, las FAP mueren y su trabajo ha terminado. Al mismo tiempo, las MuSC hacen la transición hacia un estado más maduro y diferenciado, llamado fibra muscular, esencial para el movimiento organizado de nuestros músculos.


a Antes de la lesión, las fibras del tejido del músculo esquelético de los ratones Acvr1 R206H/+ son ligeramente más pequeñas en comparación con el tejido de control. Los ratones b–e Control y Acvr1 R206H/+ se sometieron a lesiones en el tibial anterior (TA) con CTX. Imágenes representativas de la tinción H&E de secciones de músculo esquelético en momentos posteriores a la lesión. b A 5 DPI, el músculo de control muestra fibras con núcleos centralizados, un signo de reparación de fibras. El músculo Acvr1 R206H/+ parece fibrótico con menos fibras reparadoras. c A 10 DPI, el músculo de control ha seguido reparándose, mientras que Acvr1 R206H/+el tejido muscular parece más fibrótico y el daño muscular persiste. d, e A los 21 DPI, el músculo de control se había reparado por completo, mientras que en el músculo Acvr1 R206H/+ había hueso ectópico con regiones adyacentes de cartílago maduro (como se muestra mediante la tinción con hematoxilina azul alcián/naranja G) . Barra de escala = 200 µm para imágenes ac ; 500 µm para imágenes d ; 100 µm para imagen electrónica ; 20 µm para todas las imágenes insertadas . f Imagen µCT representativa de HO en el músculo tibial anterior (TA) (encerrado en un círculo amarillo). Barra de escala = 5 mm. g Cuantificación del tamaño de fibra (área transversal normalizada; CSA) de fibras en regeneración (µm 2) durante la regeneración (los puntos de tiempo se indican en los gráficos). n  = 3–5 ratones para cada punto de tiempo. La significación estadística se determinó mediante la prueba t de Student; * p  < 0,05.


En los ratones con la mutación ACVR1 que estudiaron Mourkioti, Shore y sus coautores, la apoptosis, el proceso a través del cual las células FAP mueren como parte de la regeneración muscular adecuada, se había ralentizado significativamente, lo que llevó a una alta presencia de FAP más allá de su habitual esperanza de vida. Esto alteró su equilibrio con las MuSC. El tejido lesionado también mostró una capacidad disminuida para la maduración de las células madre musculares y, como resultado, las fibras musculares eran considerablemente más pequeñas en los ratones que portaban la mutación ACVR1 en comparación con las fibras musculares en los ratones sin la mutación.

Los objetivos actuales para tratar la FOP se centran en ralentizar el crecimiento óseo extraesqueléticoEsta investigación puede proporcionar una nueva dirección fundamental. “Proponemos que las intervenciones terapéuticas deberían considerar promover el potencial de regeneración de los músculos junto con la reducción de la formación de hueso ectópico”, escribieron Shore y Mourkioti. “Al abordar tanto las poblaciones de células madre como sus funciones en el origen de la FOP, existe la posibilidad de terapias muy mejoradas”.

Fuente: “Dynamics of skeletal muscle-resident stem cells during myogenesis in fibrodysplasia ossificans progressive” by Alexandra Stanley, Elisia D. Tichy, Jacob Kocan, Douglas W. Roberts, Eileen M. Shore and Foteini Mourkioti, 14 January 2022, npj Regenerative Medicine. DOI: 10.1038/s41536-021-00201-8

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