Subscribe Us

SALUD. ¿Tratamiento para el Alzheimer ha estado en los estantes de las farmacias durante décadas?

 

Tomografía por emisión de positrones de un cerebro humano con enfermedad de Alzheimer. Dominio público

Dos medicamentos aprobados hace décadas no solo contrarrestan el daño cerebral causado por la enfermedad de Alzheimer en modelos animales, la misma combinación terapéutica también puede mejorar la cognición.

Suena como un golpe en términos de cura, pero todavía no. Los investigadores actualmente se están concentrando en estudios con animales en medio de implicaciones que siguen siendo explosivas: si una combinación de medicamentos sorprendente continúa destruyendo una característica clave de la enfermedad, entonces un tratamiento efectivo para el Alzheimer puede haber estado escondido durante décadas a simple vista.

Una serie prometedora de estudios preliminares destaca dos recursos conocidos en los botiquines: el gemfibrosil, un fármaco antiguo para reducir el colesterol, y el ácido retinoico, un derivado de la vitamina A. El gemfibrosil se vende como Lopid y, aunque todavía se usa, no se prescribe ampliamente. Los médicos ahora prefieren recetar estatinas para reducir el colesterol. El ácido retinoico se ha utilizado en varias formulaciones para tratar todo, desde el acné hasta la psoriasis y el cáncer.

Los dos fármacos se están estudiando por su fuerte impacto en el cerebro y un nuevo papel potencial que algún día podría empujarlos a luchar contra lo que ahora es una enfermedad cerebral incurable. Ambos medicamentos tienen la asombrosa capacidad de concentrarse en los astrocitos del cerebro, células que originalmente recibieron su nombre porque parecen estrellas. Pero los astrocitos están íntimamente involucrados en un proceso clave que progresiva e insidiosamente destruye el cerebro.

Investigadores del Centro Médico de la Universidad Rush en Chicago han descubierto que los astrocitos pueden ser responsables de la acumulación de beta amiloide (Aβ), la placa pegajosa que daña las neuronasComo resultado, estas células en forma de estrella ayudan en la cascada de eventos deletéreos que roban a las personas su sentido de sí mismos, sus recuerdos y, en última instancia, les roban la vida.

El equipo de investigadores médicos también ha descubierto que el gemfibrozil y el ácido retinoico, cuando se usan en combinación, obligan a los astrocitos a revertir su destructividad y, en cambio, reducen la beta amiloide en el cerebro, mejorando la función cognitiva. Los hallazgos sugieren que, quizás en un futuro no muy lejano, estos medicamentos pueden reutilizarse para persuadir a los astrocitos a desempeñar un papel beneficioso, sirviendo como "máquinas limpiadoras" de Aβ, eliminando la acumulación de placas y evitando que el Alzheimer desenrede el cerebro.

Los hallazgos se han hecho públicos en un artículo publicado en Science Translational Medicine.

Los astrocitos estudiados en cultivos celulares y en modelos de ratón con Alzheimer fueron estimulados por ácido retinoico para fagocitar (destruir Aβ) mediante la activación del receptor de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y posteriormente degradar Aβ en lisosomas por el fármaco reductor de colesterol gemfibrozil.

Una investigación anterior dirigida por el Dr. Kalipada Pahan, también de Rush, y autor del estudio actual, encontró que una combinación de gemfibrozil y ácido retinoico aceleraba la formación de lisosomas en las células del cerebro de los ratones. Los lisosomas son los orgánulos que contienen enzimas digestivas y están involucrados en la descomposición del exceso o desgaste de las partes celulares. La palabra orgánulo significa "órgano pequeño", un término para los componentes de las células con funciones especializadas, como el aparato de Golgi o las mitocondrias.

Los investigadores descubrieron que el gemfibrosil y el ácido retinoico también provocaban que los astrocitos de los ratones absorbieran más beta amiloide del exterior de la célulaSus experimentos revelaron que la combinación de fármacos activaba un receptor llamado PPARα, que animaba a los astrocitos a destruir el amiloide que daña la mente, la causa de las placas. PPARα significa receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas. PPARα es un factor de transcripción que regula la expresión de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos y también es un importante regulador de la homeostasis energética. PPARα es fundamental en la eliminación de beta amiloide, Aβ.

El gemfibrosil es un fármaco antiguo, patentado por primera vez en 1968 como reductor del colesterol. Los medicamentos a base de ácido retinoico son incluso más antiguos. Por ejemplo, la tretinoína, un medicamento con ácido retinoico, fue patentado en 1957. Si la combinación de medicamentos gemfibrosil / ácido retinoico finalmente funciona en humanos, entonces el equipo con sede en Chicago habrá iniciado el uso de un nuevo tratamiento compuesto por dos medicamentos muy antiguos.

Aún no se sabe cuándo los experimentos podrían avanzar a un ensayo clínico en humanos completo. Sin embargo, junto con la identificación de un posible enfoque de dos fármacos para la enfermedad de Alzheimer, los experimentos de Chicago también se han sumado a la investigación sobre la biología de los astrocitos en el cerebro.

Los astrocitos, o astroglia, como también se les conoce, son un tipo de células gliales y superan dramáticamente en número a las neuronas. Algunas estimaciones sugieren que hay una diferencia de cinco veces entre los dos tipos de células cerebrales que favorecen a los astrocitos. Si bien las neuronas son las células de todas las funciones superiores, como el aprendizaje y la memoria, los astrocitos desempeñan un papel importante en la regulación de los aumentos de calcio intracelular. Se requiere aumentar el calcio intracelular para mantener la comunicación astrocito a astrocito y  a neurona, según han demostrado los estudios.

A medida que la combinación de gemfibrosil / ácido retinoico evoluciona como una posible terapia para el Alzheimer, la historia más amplia sobre los medicamentos para tratar el Alzheimer ha sido una historia empañada por reveses y decepciones durante décadas. La más reciente tiene que ver con preguntas que surgieron luego de la aprobación en junio de Aduhelm de Biogen, un medicamento que tiene un precio increíblemente alto: $ 56,000 al año en los Estados Unidos.

Los expertos médicos expresaron su preocupación por los estudios que conducen a la aprobación del fármaco. En conjunto, la investigación demostró resultados mixtos. Pero el , que se administra como una infusión, se aceleró a través del proceso de autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA).

Peor aún, Aduhelm es uno de poco más de media docena de medicamentos aprobados en un cuarto de siglo para tratar el Alzheimer, una enfermedad que se está convirtiendo rápidamente en una de las mayores crisis de salud del planeta, según la Organización Mundial de la Salud.

Actualmente, se estima que 55 millones de personas en todo el mundo padecen la enfermedad de Alzheimer, y ese número podría dispararse a más de 152 millones en todo el mundo para 2050 a menos que se encuentre una cura.

Mientras tanto, en Chicago, el equipo del Centro Médico de la Universidad Rush ha encontrado una forma novedosa de controlar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en modelos de ratones que utilizan fármacos disponibles en el mercado. 

Encontraron que la simple combinación de gemfibrosil y  retinoico mejoró la captación de Aβ del espacio extracelular y su posterior degradación en los astrocitos a través de una vía dependiente de PPARα. Estos hallazgos descubren una nueva función de PPARα en la estimulación de la captación y degradación astroglial de Aβ y sugieren una posible reutilización de la terapia de combinación de gemfibrosil-  para la enfermedad de Alzheimer.

Más información: Sumita Raha et al, Activation of PPARα enhances astroglial uptake and degradation of β-amyloid, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scisignal.abg4747

Publicar un comentario

0 Comentarios