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SALUD. La liberación lenta de un fármaco, TT-10, mejora la recuperación de un ataque cardíaco

 

Jianyi "Jay" Zhang. Fuente: UAB

La liberación de TT-10 a partir de nanopartículas mejoró la función cardíaca después de un ataque cardíaco, acompañada de una mayor proliferación de cardiomiocitos y un tamaño de infarto más pequeño en un modelo de ratón.

Un ataque cardíaco mata las células del músculo cardíaco, lo que lleva a una cicatriz que debilita el corazón, lo que a menudo conduce a una eventual insuficiencia cardíaca. La falta de reparación muscular se debe a la capacidad muy limitada de proliferación de las células del músculo cardíaco de los mamíferos, excepto durante un breve período alrededor del nacimiento.

Por lo tanto, se pensaba que un producto farmacéutico llamado TT-10, que actúa a través de componentes de la vía de señalización Hippo-Yap para estimular la proliferación de las células del músculo cardíaco, era prometedor para tratar los ataques cardíacos. Las inyecciones intraperitoneales de TT-10 en un modelo de ataque cardíaco de ratón hace varios años promovieron al principio la proliferación de células del músculo cardíaco y mostraron disminuciones en el tamaño del área muerta del músculo cardíaco, conocida como infarto, una semana después de la administración. Sin embargo, esas primeras mejoras fueron seguidas por un empeoramiento de la función cardíaca en momentos posteriores.

En ese estado de cosas, Jianyi "Jay" Zhang, MD, Ph.D., y sus colegas del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Alabama en Birmingham hicieron una pregunta simple: ¿Qué pasaría si TT-10 se cargara en nanopartículas hechas de poli-láctico-co -glycolic- ácido , o PLGA, que permitiría entonces la liberación lenta de TT-10?

De hecho, la liberación lenta resultó ser beneficiosa, como informan Zhang y sus colegas de la UAB en la revista JCI Insight. La administración de liberación lenta mediada por nanopartículas de TT-10 mejoró la potencia y durabilidad del tratamiento TT-10 para la reparación del músculo cardíaco en el modelo de ataque cardíaco de ratón. 

La inyección de las nanopartículas TT-10 en el músculo cardíaco infartado mejoró la función cardíaca, según lo medido por las fracciones de eyección y el acortamiento funcional significativamente mejorados, y disminuciones significativas en los diámetros telesistólico y diastólico final, en comparación con los grupos de ratones tratados con solución salina, nanopartículas vacías o solución TT-10 directa. 

Además, los corazones tratados con nanopartículas TT-10 tenían tamaños de infarto significativamente más bajos y proporciones más bajas de peso del corazón / peso corporal en comparación con los otros tres grupos, que todos tenían medidas similares. Todas estas medidas indicaron una función cardíaca mejorada para el grupo de nanopartículas TT-10

Los investigadores también midieron los efectos de TT-10 en la biología de las células del músculo cardíaco, conocidas como cardiomiocitos, y en varios marcadores de reproducción celular, tanto en cultivo como en el modelo de ataque cardíaco de ratón. 

Los cardiomiocitos de células madre pluripotentes inducidos por humanos cultivados en diferentes concentraciones de TT-10 mostraron un aumento de los marcadores moleculares para la proliferación, la fase S del ciclo celular (cuando la célula replica su contenido de genoma), la fase M del ciclo celular (cuando la célula divide el ADN copiado ) y la citocinesis (cuando el citoplasma de las dos células hijas se divide en dos). La actividad máxima se observó a concentraciones de TT-10 de 10 a 20 micromolar.

Los cardiomiocitos cultivados también mostraron una reducción significativa de la muerte celular programada, o apoptosis, y una proporción significativamente mayor de cardiomiocitos con el coactivador transcripcional Yap ubicado en los núcleos. Esa presencia de Yap en el núcleo, donde ayuda activamente a la expresión génica, es consistente con el papel de la señalización de Hippo-Yap en la regeneración cardíaca.

Los corazones tratados con nanopartículas TT-10 en el modelo de ataque cardíaco de ratón tenían dramáticamente más cardiomiocitos en la zona fronteriza próxima al infarto. Además, el tratamiento con nanopartículas TT-10 pareció promover el crecimiento de los vasos sanguíneos, llamado angiogénesis.

Esto sugiere que las mejoras en la recuperación del miocardio observadas en ratones tratados con nanopartículas TT-10 parecen ser, al menos parcialmente, atribuibles a la activación de la señalización de Hippo-Yap y la proliferación de cardiomiocitos, dicen los investigadores de la UAB.

Más información: “TT-10-loaded nanoparticles promote cardiomyocyte proliferation and cardiac repair in a mouse model of myocardial infarction” by Wangping Chen, Danielle Pretorius, Yang Zhou, Yuji Nakada, Jinfu Yang and Jianyi Zhang, 22 October 2021, JCI InsightDOI: 10.1172/jci.insight.151987

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