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SALUD. Desarrollan un compuesto no opioide que proporciona un alivio innovador del dolor

 

Esta imagen muestra la estructura del compuesto 194 (barras amarillas) superpuesta sobre una traza de electrofisiología que muestra corrientes de sodio reducidas (líneas amarillas frente a negras) de las células que se tratan con el compuesto 194. La estructura ilustra la interacción prevista de CRMP2 (rosa, PDB 2GSE ) con el canal Nav1.7 (cian, PDB 6J8G). Fuente: Ciencias de la Salud de la Universidad de Arizona

Los investigadores apuntaron a un canal de iones de sodio común para revertir el dolor, con resultados positivos que podrían conducir a una solución no adictiva para tratar el dolor.

Los investigadores de la Universidad de Ciencias de la Salud de Arizona están más cerca de desarrollar un analgésico no opioide seguro y eficaz después de que un estudio mostró que un nuevo compuesto que crearon reduce la sensación de dolor al regular un canal biológico relacionado con el dolor.

La mayoría de las personas experimentan dolor en algún momento de sus vidas, y centenares de millones de personas en todo el mundo sufren de dolor crónico. Se estima que más de un 20% de los pacientes a los que se les recetaron opioides para el dolor crónico los usan indebidamente y un 10% de las personas que usan un opioide para el dolor crónico desarrollan un trastorno por uso de opioides o, incluso, murieron por sobredosis relacionadas con opioides.

El laboratorio de la UArizona College of Medicine - Tucson, examinó un mecanismo fundamental del dolor, ideando una forma de diferenciarlo de los anteriores y encontró un compuesto que tiene el potencial de ser un nuevo tratamiento no opioide para el dolor.

El artículo, "El direccionamiento selectivo de NaV1.7 a través de la inhibición de la interacción CRMP2-Ubc9 reduce el dolor en roedores", se publicó el 10 de noviembre de 2021 en Science Translational Medicine .

El mecanismo biológico en el corazón de la investigación es NaV1.7, un canal de iones de sodio que anteriormente se vinculó a la sensación de dolor a través de estudios genéticos de personas con trastornos raros de dolor.

Las células nerviosas, o neuronas, utilizan corrientes eléctricas para enviar señales al cerebro y a todo el cuerpo, y los canales de iones de sodio son vitales para la capacidad de una célula de generar esas corrientes eléctricas. Cuando se estimula una neurona, el canal NaV1.7 se abre y permite que los iones de sodio cargados positivamente atraviesen la membrana celular y entren en la célula previamente cargada negativamente. El cambio de carga a través de la membrana celular genera una corriente eléctrica que aumenta la excitabilidad de la neurona y pone en movimiento una cascada de eventos que conduce al dolor.

Dado que el NaV1.7 es un objetivo para el dolor validado en humanos, se han intentado varios intentos de detener el dolor mediante el uso de inhibidores de los canales de iones de sodio para bloquear el NaV1.7. Ninguno ha tenido éxito. El equipo de la Universidad de Arizona adoptó un enfoque diferente: en lugar de bloquear NaV1.7, querían regularlo indirectamente.

Usando un compuesto que diseñaron y denominaron 194, el equipo reguló con éxito la activación de NaV1.7 en el laboratorio utilizando células nerviosas de cuatro especies diferentes, incluidos los humanos. En modelos animales, 194 fue eficaz para revertir el dolor en seis modelos de dolor diferentes en ambos sexos.

Los investigadores también encontraron que 194 también puede promover el alivio del dolor al activar el sistema opioide endógeno o natural del cuerpo. Una vez producidos, los opioides endógenos activan receptores que producen cambios fisiológicos como el alivio del dolor. Y 194 lo hicieron sin causar problemas de rendimiento motor, conductas depresivas o adicción.

Finalmente, el equipo investigador observó un efecto sinérgico cuando 194 se combinó con morfina y gabapentina. Esta es una señal prometedora de que 194 también podría usarse en una estrategia de reducción de dosis para analgésicos que tienen efectos secundarios negativos, incluidos los opioides, mientras se mantienen altos niveles de alivio del dolor.

Si bien 194 es muy prometedor para el alivio del dolor, el equipo investigador de la Universidad de Arizona ha estado trabajando con el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de Salud (NCATS) para optimizar el compuesto. En este caso, un equipo de NCATS se centra principalmente en mejorar la vida media de 194 (el tiempo que tarda un fármaco en reducirse a la mitad en su cuerpo) y sus propiedades similares a las de un fármaco.

Es un paso importante para optimizar el potencial del compuesto como medicamento para aliviar el dolor y avanzar a la siguiente etapa, donde los investigadores solicitarán la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos para comenzar los ensayos clínicos.

Fuente: “Selective targeting of NaV1.7 via inhibition of the CRMP2-Ubc9 interaction reduces pain in rodents” 10 November 2021, Science Translational Medicine.

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