Subscribe Us

COVID-19. Variante genética duplica el riesgo de morir por COVID-19 en personas menores de 60 años

 

Impresión artística de una molécula de ADN. Una versión del gen LZTFL1, involucrado en la regulación de las células pulmonares en respuesta a una infección, aumenta el riesgo de infección grave y muerte por COVID-19. (Imagen: KATERYNA KON / SCIENCE PHOTO LIBRARY a través de Getty Images)

Los investigadores han identificado una versión de un gen que duplica el riesgo de una persona de padecer COVID-19 grave y duplica el riesgo de muerte por la enfermedad en personas menores de 60 años. 

El gen, LZTFL1, participa en la regulación de las células pulmonares en respuesta a una infección. Cuando está presente la versión peligrosa del gen, las células que recubren los pulmones parecen hacer menos para protegerse de la infección por el coronavirus SARS-CoV-2. 

La versión del gen que aumenta el riesgo de COVID-19 está presente en el 60% de las personas con ascendencia del sur de Asia, el 15% de las personas con ascendencia europea, el 2,4% de las personas con ascendencia africana y el 1,8% de las personas con ascendencia del este de Asia. 

"Es una de las señales genéticas más prevalentes, por lo que es, con mucho, el impacto genético más importante en COVID",dijeron los autores de la investigación. 

Aumentando el riesgo

Ningún gen puede explicar todos los aspectos del riesgo de una persona de una enfermedad como COVID-19. Muchos factores juegan un papel. Estos incluyen la edad, otras condiciones de salud y el nivel socioeconómico, que pueden influir tanto en la exposición al virus que enfrenta una persona como en la calidad de la atención médica que recibe si está enferma. India, por ejemplo, experimentó hospitales abrumados durante su aumento del delta, y el país tiene una alta prevalencia de diabetes tipo 2 enfermedades cardíacas , que desempeñaron un papel muy importante en la tasa de mortalidad de su población. 

Pero la versión arriesgada de LZTFL1 parece tener un impacto notable. A modo de comparación, cada década de edad entre los 20 y los 60 años duplica el riesgo de una persona de tener un COVID-19 grave. Eso significa que portar la versión arriesgada del gen LZTFL1 "es aproximadamente equivalente a tener 10 años más, en efecto, por su riesgo de gravedad de COVID.

Los investigadores primero se centraron en este gen utilizando lo que se llama un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). Compararon los genomas de un grupo de pacientes que tenían COVID-19 grave, definido como aquellos que tenían insuficiencia respiratoria, con los genomas de un grupo de control de participantes que no tenían evidencia de infección o antecedentes de infección con síntomas leves. Este estudio reveló un conjunto de genes que eran más prevalentes en los pacientes gravemente afectados que en el grupo de control. 

Pero averiguar cuál de esos genes en realidad confería un mayor riesgo no fue sencillo. Las variaciones en los genes a menudo se heredan como un bloque, lo que dificulta descifrar qué variación en particular es responsable de un resultado. Y aunque las secuencias genéticas están presentes en todas las células del cuerpo, solo afectan a unos pocos tipos de células. 

Finalmente, las secuencias genéticas que los investigadores estaban tratando de comprender no eran los genes simples y directos que proporcionan el modelo de una proteína . En cambio, eran las llamadas regiones potenciadoras, secuencias no codificantes que regulan cómo se expresan otros genes. Un potenciador es un poco como un interruptor, que activa y desactiva genes diana y sube y baja en diferentes momentos en diferentes tejidos.  

Detective genético

Las secuencias potenciadoras son muy complejas y, para empeorar las cosas, a menudo no se acercan a los genes que regulan. Imagínese el ADN hecho una bola, como hilo enredado, dentro de un núcleo celular: los potenciadores solo tienen que estar en contacto con los genes que controlan en esa bola desordenada, lo que significa que si tuviera que estirar el ADN, el gen cambia y su objetivo podrían estar separados por un millón de pares de bases de ADN.

Una molécula de ADN está enrollada dentro de un núcleo celular. (Imagen: Shutterstock)

Para resolver el problema, los investigadores recurrieron al aprendizaje automático, que puede hacer predicciones sobre la función de un potenciador y el tipo de célula en el que funciona según la secuencia de ADN. Este enfoque de inteligencia artificial iluminó un potenciador en particular "como un árbol de Navidad". Los investigadores esperaban que su secuencia potenciadora de riesgo fuera una que actuara sobre genes cercanos del sistema inmunológico, pero se sorprendieron al descubrir que su candidato actuaba, en cambio, en las células pulmonares. 

El siguiente paso fue averiguar qué gen estaba controlando ese potenciador. Los investigadores utilizaron una técnica llamada Micro Capture-C, que permite un mapeo extremadamente detallado de la maraña de ADN dentro de un núcleo celular. Descubrieron que el potenciador contactaba con un solo gen: LZTFL1. 

El impacto doble [en la gravedad de la enfermedad] es masivo en comparación con el impacto promedio por enfermedad coronaria, diabetes o cualquier otra cosa. Es increíblemente fuerte.

Esperanza por la terapéutica

LZTFL1 no se había estudiado bien antes, pero investigaciones anteriores habían revelado un poco sobre la proteína que codifica, que está involucrada en una serie compleja de señalización y comunicación en torno a la cicatrización de heridas. En el contexto de una infección e inflamación, los niveles bajos de LZTFL1 promueven la transición de ciertas células pulmonares especializadas a un estado menos especializado. Los niveles más altos de LZTFL1 ralentizan esta transición. 

La transición ciertamente ocurre en pacientes con COVID-19 graveEl equipo de investigación examinó las biopsias pulmonares de personas que habían muerto de COVID y descubrió que sus pulmones estaban revestidos con grandes áreas de estas células desespecializadas. Pero de manera contraria a la intuición, el proceso puede ser un intento de los pulmones de protegerse.

Aún no es seguro, pero las células pulmonares desespecializadas tienen menos receptores ACE2, los pomos de las puertas que el SARS-CoV-2 usa para ingresar a las células. Es posible que las células desespecializadas estén más protegidas de ser secuestradas por el virus. 

Eso significa que en las personas con más expresión de LZTFL1, este retiro protector se ralentiza, lo que permite que el virus devaste los pulmones de manera más efectiva antes de que las células puedan protegerse en una nueva forma. Sin embargo, se necesita una investigación más directa sobre el daño pulmonar por COVID-19 para probar esto, dijeron los científicos.

El descubrimiento de la importancia de LZTFL1, publicado el 4 de noviembre en la revista Nature Genetics , puede conducir a una nueva investigación sobre los tratamientos con COVID-19. 

Llevar la versión arriesgada del gen no es una sentencia de muerte; si bien aumenta el riesgo de enfermedad grave, no lo garantiza. Otros genes o factores no genéticos pueden reducir el riesgo de una persona de padecer una enfermedad grave incluso en presencia de la secuencia de riesgo. Y debido a que el gen no está involucrado en el sistema inmunológico, es probable que las personas que portan la versión de alto riesgo del gen respondan bien a la vacuna COVID-19 como todos los demás

Publicar un comentario

0 Comentarios