Subscribe Us

SALUD. Nuevo tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal

 

Dibujo esquemático de los efectos de los agonistas DOR sobre las respuestas inmunes. La administración sistémica de un agonista selectivo de DOR KNT-127 y la administración periférica (que no sea del SNC) de un agonista de DOR YNT-2715 mejoraron la colitis, pero la administración intraventricular de KNT-127 no causó un efecto aparente sobre la colitis (arriba). KNT-127 suprimió las respuestas inflamatorias de los macrófagos y aumentó el número de Treg in vivo e in vitro (abajo). Fuente: DOI: 10.3389 / fimmu.2021.730706

Los opioides son una clase de sustancias que controlan sensaciones como el dolor y las emociones en los animales. Si bien los narcóticos opioides de origen vegetal, como la morfina, son los más reconocidos, el cuerpo también puede sintetizar otras moléculas opioides como las endorfinas o desarrollarlas artificialmente en laboratorios. 

Los opioides ejercen sus acciones al unirse a los receptores opioides presentes en la superficie de las células. Si bien antes se pensaba que los receptores de opioides se limitaban al sistema nervioso central (SNC), su reciente descubrimiento en otras partes del cuerpo ha provocado preguntas sobre sus efectos en otras partes del cuerpo, incluido el sistema inmunológico.

En un estudio reciente publicado en Frontiers in Immunology, el profesor Chiharu Nishiyama, Kazuki Nagata y Ayumi Okuzumi de la Universidad de Ciencias de Tokio y el profesor Hiroshi Nagase de la Universidad de Tsukuba intentaron comprender los efectos de los opioides en el sistema inmunológico. Probaron los efectos de KNT-127, un opioide sintetizado artificialmente que activa  delta sobre las respuestas inmunitarias en experimentos de cultivos celulares y animales vivos.

Cuando los ratones con  (EII) se trataron con KNT-127, mostraron una reducción en la gravedad de la colitis, una forma de inflamación del colon, indicada por una menor pérdida de peso y atrofia del colon y mejores puntuaciones de actividad de la enfermedad. También se obtuvieron resultados similares en un modelo de recuperación, lo que confirma los efectos beneficiosos de KNT-127 contra la inflamación del colon.

Aunque estos resultados fueron prometedores, todavía se avecinaba una advertencia importante. "Antes de continuar con experimentos adicionales, tuvimos que descartar el papel de los receptores opioides del SNC en los efectos antiinflamatorios de KNT-127", dice el profesor Nishiyama, investigador principal del estudio. 

Para abordar esto, los investigadores realizaron experimentos similares con YNT-2715, un KNT-127 periférico que no puede pasar de la sangre al cerebro. Los resultados fueron similares a los observados con KNT-127, lo que confirma que sus efectos antiinflamatorios eran de hecho independientes del SNC.

Animado por esto, el grupo examinó otros efectos inmunológicos del tratamiento con KNT-127 en el modelo de colitis. Descubrieron que durante la progresión de la enfermedad, el opioide redujo los niveles séricos de IL-6, un factor proinflamatorio, al mismo tiempo que disminuía la cantidad de macrófagos en los ganglios linfáticos mesentéricos (MLN). Curiosamente, también observaron un aumento en el número de células T reguladoras (Tregs) en MLN. Juntos, sus resultados mostraron que KNT-127 suprime la inflamación causada por los macrófagos durante  y mejora la respuesta antiinflamatoria debida a Tregs durante la recuperación.

Finalmente, para comprender los efectos directos de KNT-127 en las células inmunes, los investigadores realizaron experimentos in vitro en los que trataron macrófagos derivados de la médula ósea o células T del bazo con el fármaco. Los resultados fueron consistentes con los de experimentos con animales, revelando una mayor secreción de las señales proinflamatorias, así como un mayor desarrollo de Tregs en respuesta al tratamiento con KNT-127.

En conjunto, los hallazgos demostraron que KNT-127 puede actuar directamente sobre las células inmunes y reducir la gravedad de la inflamación, lo que lo convierte en un buen candidato para el tratamiento de la EII. 

"Muchas personas en todo el mundo padecen enfermedades relacionadas con la inflamación del colon y, hasta ahora, faltan estrategias de tratamiento óptimas. Nuestros hallazgos muestran que KNT-127 y otros activadores de los receptores opioides podrían ser opciones terapéuticas prometedoras para tales enfermedades", dice el Prof. Nagase, el principal desarrollador de drogas detrás del  sintético , al mismo tiempo que advierte sobre el camino por delante. "Por supuesto, antes de que estos fármacos se utilicen clínicamente, se necesitarán experimentos adicionales para dilucidar cómo ejercen sus funciones inmunomoduladoras y cuáles son sus efectos sobre otras enfermedades inmunitarias".

No obstante, la profesora Nishiyama y su equipo confían en que su estudio representa un hito importante, no solo hacia el tratamiento de la EII sino también hacia nuestra comprensión del "eje cerebro-intestino", la interrelación entre la función cerebral y intestinal, que ha recibido creciente atención en los últimos años.

Hoy sabemos que la mala salud mental tiene manifestaciones físicas. Por ejemplo, el estrés empeora la inflamación en el intestino, lo que a su vez afecta la salud del cerebro. Los nuevos hallazgos sobre los efectos inmunológicos de los opioides, que comúnmente actúan sobre el cerebro, son un paso para desentrañar los mecanismos biológicos que gobiernan la relación recíproca de la salud intestinal y el  con el sistema nervioso central (SNC).

Más información: Kazuki Nagata et al, Delta Opioid Receptor Agonists Ameliorate Colonic Inflammation by Modulating Immune Responses, Frontiers in Immunology (2021). DOI: 10.3389/fimmu.2021.730706

Publicar un comentario

0 Comentarios