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CIENCIA. Las metástasis usan vasos sanguíneos divididos para crecer

 

Figura 1. Fuente: DOI: 10.1016 / j.ajpath.2021.07.009

Por primera vez, investigadores de la Universidad de Gotemburgo han demostrado que las metástasis en pacientes con melanoma maligno obtienen acceso al sistema circulatorio no solo a través del crecimiento de nuevas ramas de vasos sanguíneos, sino también a través de un proceso alternativo en el que un vaso sanguíneo se divide en dos vasos paralelos por división longitudinal. 

El hallazgo revisa una vieja idea de investigación sobre cómo se puede inhibir el crecimiento de tumores bloqueando la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Como todos los demás órganos, los tumores necesitan acceso al  para crecer. Hace cincuenta años, un médico e investigador de EE.UU., Judah Folkman, sugirió que  engañan al cuerpo para que les dé acceso a los tumores al sistema circulatorio secretando moléculas que estimulan el crecimiento de nuevos  sanguíneos.

Folkman también sugirió que los tumores sin acceso a los vasos sanguíneos nunca podrían llegar a ser más grandes de aproximadamente un milímetro de diámetro. Esto dio inicio a muchos años de trabajo intensivo entre los investigadores del cáncer, que en la década de 1990 dio como resultado la identificación del VEGF como el factor de crecimiento que indica a los vasos sanguíneos adyacentes que deben crear una nueva rama. Se planteó la hipótesis de que el bloqueo de VEGF detendría el crecimiento de todos los tumores cancerosos sólidos.

Pero aquellos que esperaban que esto se convirtiera en la gran cura para todos los cánceres con tumores sólidos se sintieron decepcionados, porque los medicamentos para bloquear el factor de crecimiento tenían un efecto nulo o limitado en la mayoría de los cánceres.

Nueva forma de propagación de los vasos sanguíneos

A mediados de la década de 1980, a la sombra de una intensa investigación sobre cómo crecen nuevas ramas a partir de un vaso sanguíneo (conocido como angiogénesis de brotación), investigadores en Suiza demostraron que los vasos sanguíneos también pueden dividirse longitudinalmente (angiogénesis intususceptiva). Durante casi 200 años, los investigadores han sabido que los vasos sanguíneos pueden crecer con nuevas ramas, pero la angiogénesis intususceptiva aún es relativamente desconocida.

En un extenso estudio, investigadores de la Universidad de Gotemburgo examinaron imágenes de casi 10.000 vasos en muestras metastásicas de pacientes con melanoma maligno. En una publicación en American Journal of Pathology , muestran que esta forma de angiogénesis ocurre en metástasis en melanoma maligno.

Trabajo que consume mucho tiempo

Esto ha llevado mucho tiempo, donde cuidadosamente se analizaron las imágenes de las metástasis de los pacientes para encontrar las pequeñas estructuras que indican que los vasos sanguíneos se están dividiendoSe han estado buscando pequeños pilares intravasculares en los vasos, que ocurren justo antes de que el vaso se divida. Los pilares son extremadamente pequeños, sólo una vigésima parte del grosor de un cabello.

El hecho de que los tumores tengan una forma alternativa de acceder a los vasos sanguíneos puede explicar por qué los inhibidores de VEGF son ineficaces en la mayoría de los tumores. 

La angiogénesis intususceptiva es una forma poderosa de que los vasos sanguíneos se diseminen en un tejido. En menos de una hora, el vaso sanguíneo ha formado el pilar que lo prepara para dividirse.

Posible medicación

Al combinar la epifluorescencia y la microscopía confocal, el equipo pudo visualizar los pilares dentro de los vasos en las muestras de Con la secuenciación de ARN, los investigadores han comenzado a identificar los factores necesarios para la división de los vasos sanguíneos. 

Un miembro de un grupo de enzimas conocidas como metaloproteinasas de matriz (MMPs) parece jugar un papel importante en la disolución de la sangre  paredes para permitir que los vasos a lo largo brecha.

Los resultados sugieren que la angiogénesis intususceptiva contribuye al crecimiento de tumores hijos en pacientes con melanoma maligno metastásico. Actualmente existen productos farmacéuticos que inhiben las proteínas MMP. Los inhibidores de MMP previenen la formación de pilares en modelos experimentales y los productos farmacéuticos tienen el potencial de ser parte de un arsenal de tratamiento que puede detener el crecimiento de metástasis en pacientes con melanoma maligno.

En el siguiente paso, el equipo utilizará nuevas técnicas, transciptomics espacial y secuenciación de ARN unicelular, para analizar la expresión génica en pilares intravasculares. El objetivo es identificar qué proteínas y vías de señalización proporcionan la señal de inicio para la angiogénesis intususceptiva. Al mismo tiempo, el equipo está trabajando en la identificación de modelos de ratón para el melanoma maligno, donde la angiogénesis intususceptiva contribuye al crecimiento del tumor.

Más información: Ankur Pandita et al, Intussusceptive Angiogenesis in Human Metastatic Malignant Melanoma, The American Journal of Pathology (2021). DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.07.009

Amber N. Stratman et al, Anti-angiogenic effects of VEGF stimulation on endothelium deficient in phosphoinositide recycling, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-14956-z

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