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SALUD. El misterio del Alzheimer resuelto: cómo se forma la beta amiloide en las células nerviosas del cerebro

 

La proteína amiloide (naranja) forma grupos entre las neuronas (azul). El amiloide en el cerebro es una de las proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer.

En un gran avance, los investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) han descubierto cómo la beta amiloide, la neurotoxina que se cree que está en la raíz de la enfermedad de Alzheimer (EA), se forma en los axones y estructuras relacionadas que conectan las neuronas en el cerebro, donde causa el mayor daño. 

Sus hallazgos, publicados en Cell Reports , podrían servir como guía para desarrollar nuevas terapias para prevenir la aparición de esta devastadora enfermedad neurológica.

Entre sus muchas contribuciones a la investigación sobre la EA, Rudolph Tanzi, PhD, vicepresidente de Neurología y codirector del Centro McCance para la Salud del Cerebro en el MGH, dirigió un equipo en 1986 que descubrió el primer gen de la enfermedad de Alzheimer, conocido como APP, que proporciona instrucciones para hacer un precursor de proteína amiloide (APP). 

Cuando esta proteína es cortada (o escindida) por enzimas (primero, beta secretasa, seguida de gamma secretasa), el subproducto es beta amiloide (a veces abreviado como Abeta). Se cree que los grandes depósitos de beta amiloide provocan una destrucción neurológica que da lugar a la EA. La beta amiloide formada en los axones y terminaciones nerviosas del cerebro causa el peor daño en la EA al afectar la comunicación entre las células nerviosas (o neuronas) en el cerebro. 

Investigadores de todo el mundo han trabajado intensamente para encontrar formas de bloquear la formación de beta amiloide previniendo la escisión por beta secretasa y gamma secretasa. Sin embargo, estos enfoques se han visto obstaculizados por cuestiones de seguridad.

A pesar de años de investigación, sigue existiendo un gran misterio. “Sabíamos que Abeta se fabrica en los axones de las células nerviosas del cerebro, pero no sabíamos cómo”, dice Tanzi. Él y sus colegas investigaron la cuestión estudiando los cerebros de ratones, así como con una herramienta de investigación conocida como Alzheimer en un plato, un modelo de cultivo celular tridimensional de la enfermedad creado en 2014 por Tanzi y un colega, el Dr. Doo Yeon Kim. 

Anteriormente, en 2013, varios otros investigadores del MGH, incluida la neurobióloga Dora Kovacs, PhD (que está casada con Tanzi) y Raja Bhattacharyya, PhD, miembro del laboratorio de Tanzi, mostraron que una forma de APP que se ha sometido a un proceso llamado palmitoilación ( palAPP) da lugar a beta amiloide. Ese estudio indicó que, dentro de la neurona, palAPP se transporta en una vesícula (o saco) graso conocida como balsa de lípidos. Pero hay muchas formas de balsas lipídicas. Entonces la pregunta era, ¿Qué balsas de lípidos? ¿Y cuáles son más relevantes para los procesos neuronales que forman las redes neuronales del cerebro? .

La nueva investigación reveló que palAPP se estabiliza y prepara para la escisión por la beta secretasa en balsas lipídicas especiales dentro de la neurona conocida como membranas del retículo endoplásmico asociado a mitocondrias (MAM). 

“Demostramos por primera vez no solo que el MAM es donde palAPP es procesado por beta secretasa para producir Abeta, sino que esto ocurre exclusivamente en axones y procesos neuronales donde Abeta hace la mayor parte de su daño”, dice Bhattacharyya, autor principal del artículo.

Esta función de los MAM se desconocía anteriormente, aunque investigaciones anteriores indicaron que aumentan en número y actividad en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer.

El estudio también respalda una estrategia que Tanzi y su equipo ya están investigando, que está desarrollando un tratamiento experimental que inhibe la palmitoilación de APP, el proceso que produce palAPP. También se sabe que otra clase de fármacos que Kovacs está estudiando para prevenir la formación de beta amiloide, llamados inhibidores de ACAT, actúa directamente en los MAM. 

En el futuro, estas y otras intervenciones que frustran la producción de este grupo más peligroso de beta amiloide axonal podrían usarse junto con la detección temprana (a través de análisis de sangre o de imágenes) para detener o ralentizar la progresión de la EA.

Fuente: “Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes” by Raja Bhattacharyya, Sophia E. Black, Madhura S. Lotlikar, Rebecca H. Fenn, Mehdi Jorfi, Dora M. Kovacs and Rudolph E. Tanzi, 18 May 2021, Cell ReportsDOI: 10.1016/j.celrep.2021.109134

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