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SALUD. Células Madre: aspectos destacados de la investigación

 

El enorme potencial de estos componentes básicos de la medicina regenerativa está cada vez más cerca de realizarse. Fuente: Markos Kay

La historia de las células madre es una de poder. Como un joven estudiante talentoso, o un lienzo esperando el primer trazo del pincel de un artista, estas celdas aún no son el artículo terminado y aún tienen la capacidad de seguir muchos caminos. Durante mucho tiempo se pensó que estas células que se renuevan a sí mismas y cambian de forma podrían ser la clave para regenerar todo tipo de tejidos dañados por lesiones o enfermedades. Hasta ahora, el sueño ha superado la realidad: solo un puñado de terapias con células madre han demostrado una eficacia definitiva. Pero los investigadores están empezando a descubrir qué es lo que hace funcionar a las células madre, lo que lleva a ensayos clínicos de terapias para diversas enfermedades.

En la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, los científicos están investigando si reemplazar las neuronas perdidas en el cerebro puede aliviar los síntomasLas terapias con células madre para restaurar la vista también están avanzando: los investigadores están utilizando las células para restaurar la capacidad de la córnea de curarse a sí misma y reponer la retina sensible a la luzY los ensayos de terapias con células madre en personas con lesiones de la médula espinal están llevando gradualmente a los científicos hacia técnicas que podrían restaurar el movimiento y la sensación.

Las células madre también tienen el potencial de ser poderosas herramientas de investigación. La capacidad de crear estructuras similares a embriones humanos, y la relajación de la orientación sobre cuánto tiempo se pueden cultivar tales estructuras, proporciona una ventana al desarrollo humanoLos investigadores también están mejorando en persuadir a las células madre para que formen estructuras 3D que contienen más de un tipo de célula, lo que podría conducir a una mejor comprensión de cómo se desarrollan los órganosIncluso se espera que la tecnología de células madre se pueda utilizar para devolver la vida a especies animales extintas.

Pero antes de que estas aplicaciones prometidas se conviertan en realidad, hay problemas que el campo debe abordar. La fabricación de terapias con células madre a escala comercial, en lugar de en una mesa de laboratorio, es un desafío que varias empresas están tratando de superarY, por supuesto, es imposible discutir la tecnología de células madre sin debatir dónde deben trazarse las líneas éticas, sobre todo cuando se trata de la producción de híbridos humanos-animales para proporcionar órganos trasplantables.

Las estructuras de los folículos, incluidos los ovocitos, se han reconstruido a partir de células madre pluripotentes de ratón. Fuente: T. Yoshino et al. Ciencia 373 , eabe0237 (2021)

Gametos generados desde cero

Un grupo de investigadores de Japón ha producido por primera vez óvulos de ratón en un tubo de ensayo utilizando solo células madre, un avance que podría permitir el desarrollo de tratamientos para la infertilidad.

El equipo, dirigido por Katsuhiko Hayashi en la Universidad de Kyushu, había generado previamente óvulos a partir de células madre en 2016, pero el proceso implicó cultivar las células junto con tejido ovárico extraído de un embrión de ratón. Ahora, el equipo también ha logrado crear el tejido ovárico que sostiene los óvulos a partir de células madre.

Los huevos maduran en nichos ováricos especializados, que ofrecen el entorno y las señales adecuados para el crecimiento. Para generar óvulos a partir de células madre, los biólogos previamente trasladaban las células madre a un animal vivo o las colocaban en tejido ovárico embrionario en cultivo. En cambio, el grupo de Hayashi utilizó moléculas de señalización para persuadir a las células madre embrionarias a diferenciarse en los tipos de células ováricas que apoyan la maduración del óvulo. Cuando se mezcla con células germinales cultivadas a partir de células embrionarias de ratón, se desarrolla un organoide ovárico. Estos generaron huevos de ratón funcionales que podrían fertilizarse en un plato, formando embriones de ratón.

Este trabajo abre la puerta a investigar cómo interactúan los óvulos y el tejido ovárico, defectos que pueden causar infertilidad, sin la necesidad de animales de experimentación. Además, podría permitir a los investigadores crear óvulos implantables a partir de las células de la piel de una persona o animal, para tratar la infertilidad o resucitar especies animales extintas o en peligro de extinción.

Más informaciónScience 373 , eabe0237 (2021)

Las células muertas brindan un beneficio terapéutico

Muchas terapias con células madre que ya están disponibles en todo el mundo se basan en un mecanismo de acción incierto. A menudo se asume que funcionan como un parche de emergencia, proliferando y reemplazando el tejido lesionado, pero faltan pruebas de ello. Los hallazgos de investigadores de la Universidad de Cincinnati en Ohio sugieren que, en algunos casos, las células podrían marcar la diferencia al estimular una respuesta inmunitaria beneficiosa en el sitio de la lesión.

El estudio, dirigido por Jeffery Molkentin, dio a los ratones con lesión cardíaca una infusión de células madre adultas extraídas del corazón o de la médula ósea. En ambos casos, los corazones de roedores dañados mejoraron después de que las células madre fueron entregadas al órgano, pero sin producir directamente nuevo músculo cardíaco. No se observó que las células inyectadas se diferenciaran en músculo cardíaco o células endoteliales, y se habían aclarado dos semanas después de la inyección.

En cambio, los ratones recibieron un impulso de una respuesta inmune que convocó a un batallón de macrófagos, un tipo de glóbulo blanco que engulle las células moribundas y los desechos o cualquier cosa sospechosamente extraña. Los macrófagos se reunieron en el lugar de la inyección después de tres días, permanecieron allí después de siete días y se habían retirado principalmente a las dos semanas. Cuando los investigadores trataron ratones con una dosis alta de un inmunosupresor llamado ciclosporina A, se borraron los efectos recuperadores de la inyección celular.

En una prueba final, la inyección de restos de células muertas de la médula ósea en corazones de ratones lesionados también impulsó la función cardíaca a través del reclutamiento de macrófagos. Los resultados indican que una respuesta inflamatoria aguda podría respaldar los beneficios observados después de muchas terapias celulares.

Más informaciónNature 577 , 405–409 (2020)

Las células lloran lágrimas en un plato

Las lágrimas son cruciales para lubricar y proteger el ojo, y la disfunción de las glándulas que las producen, como en el síndrome de Sjögren, puede ser debilitante. En casos graves, incluso puede provocar la pérdida de la vista. Sin embargo, es difícil estudiar las glándulas lagrimales productoras de lágrimas porque están ubicadas por encima del globo ocular y, como resultado, su biología es poco conocida.

Pero la ayuda podría estar en camino. Un equipo de investigadores dirigido por Hans Clevers en el Instituto Hubrecht en Utrecht, Países Bajos, cultivaron versiones en miniatura de las glándulas lagrimales humanas y de ratón en un plato, y luego hicieron llorar a las diminutas glándulas.

El equipo de Clevers comenzó con tejido glandular que contenía células madre adultas y las cultivó en un entorno 3D. El medio de cultivo activó las células madre, que proliferaron hasta parecer versiones en miniatura de las glándulas reales. Luego, el equipo demostró que un cóctel de sustancias químicas que incluía la noradrenalina, un neurotransmisor que transmite mensajes entre las células nerviosas y las glándulas, podría provocar que los organoides se llenen de lágrimas.

Se elaboró ​​un atlas de células basado en su expresión genética a partir del tejido de la glándula lagrimal y los organoides, para comparar los dos e identificar los tipos de células en el organoide. Además, los investigadores demostraron que la deleción del gen regulador Pax6 en los organoides impidió el desarrollo completo de las glándulas lagrimales, lo que sugiere que este gen juega un papel crucial.

Eventualmente, podría ser posible que tales organoides se creen a partir de las propias células de una persona y se trasplanten a sus ojos, para mantener sus ojos húmedos en los casos en que no pueden producir lágrimas.

Más informaciónCell Stem Cell 28 , 1221-1232 (2021)

Modelo de corazón autoorganizado

Un modelo 3D del corazón humano primitivo, construido a partir de células madre pluripotentes, podría proporcionar una ventana a los defectos cardíacos congénitos. Un equipo dirigido por Sasha Mendjan de la Academia de Ciencias de Austria en Viena, demostró que las células madre pueden ser dirigidas para organizarse en una estructura de cavidad típica del corazón humano en la tercera y cuarta semanas de desarrollo.

Las malformaciones del corazón son, con mucho, el defecto congénito más común, y afectan aproximadamente al 1-2% de los nacidos vivos; sin embargo, no se comprende completamente cómo o por qué se desarrollan. Se han creado varios modelos de tejido autoorganizados, conocidos como organoides, a partir de células madre con fines de investigación, como los riñones y el hígado. Sin embargo, los intentos de modelar el corazón humano en desarrollo han resultado desafiantes.

Los investigadores se han centrado principalmente en construir tejido alrededor de un andamio para recrear la estructura de cámaras del corazón. Los miembros del equipo de Mendjan, sin embargo, no usaron un andamio. En cambio, persuadieron a las células madre pluripotentes humanas para que formaran un organoide cardíaco, también conocido como cardioide, mediante la adición de seis factores de señalización en dosis y momentos específicos. Esto recapituló el corazón tal como aparece durante el desarrollo desde alrededor del día 15 al día 30. Además, la lesión del cardioide dio como resultado la formación de una matriz que es un sello distintivo de la regeneración y la enfermedad naturales del corazón.

La naturaleza autoorganizada de los cardioides permite a los investigadores sondear mejor el desarrollo temprano del corazón e investigar cómo los organoides del corazón jóvenes responden también a toxinas, virus y fármacos.

Más información: Cell 184 , 3299–3317 (2021)

Las células cultivadas mutan más rápido

Las células madre humanas en cultivo acumulan mutaciones a un ritmo mucho más rápido que cuando están dentro del cuerpo, según un equipo dirigido por Edwin Cuppen en el Centro Médico Universitario de Utrecht en los Países Bajos.

A medida que las líneas de células madre pluripotentes humanas se dividen en cultivo, evolucionan y las variantes genéticas con una ventaja de crecimiento pueden comenzar a dominar. Si se seleccionan para los ensayos con células madre, estos mutantes podrían poner a las personas en peligro. Las mutaciones previamente identificadas en líneas de células madre embrionarias humanas involucraron genes supresores de tumores, que son comunes en los cánceres humanos.

Cuppen y sus colegas investigaron la tasa de mutación de las células madre pluripotentes humanas, así como de las células madre del tejido adulta que viven en el intestino y el hígado. Cultivaron células madre individuales durante varios meses y luego contaron las mutaciones que surgieron en estas células durante este período. En comparación con su estimación anterior de la tasa de mutación de células madre adultas in vivo , la tasa a la que las células cultivadas acumularon mutaciones fue casi 40 veces mayor.

Los investigadores proponen que el estrés oxidativo fue el culpable de la mayor tasa de mutación de las células en un plato, y que la optimización de las condiciones de cultivo para reducir la tensión de oxígeno en las células cultivadas podría llevar las tasas de mutación más en línea con lo que sucede en nuestros cuerpos y suprimir la aparición de variantes rebeldes. Esto podría permitir que las células madre se cultiven durante períodos más largos para generar los grandes bancos de células necesarios para muchos ensayos clínicos.

Más información: Nature Commun . 11 , 2493 (2020)

Una mezcla fresca de pluripotencia

Un nuevo estado de pluripotencia, identificado por un grupo de investigadores principalmente en los Países Bajos, podría cambiar la comprensión convencional de la trayectoria del desarrollo de las células madre.

Las células madre pluripotentes generalmente se consideran ingenuas o preparadas. Las células que existen en el embrión temprano, antes de la implantación en el útero, tienen un estado inmaduro de pluripotencia ingenua; después de la implantación, maduran en células pluripotentes preparadas y luego pueden diferenciarse en todos los tipos de células del embrión.

Derk ten Berge del Centro Médico de la Universidad Erasmus en Rotterdam, Países Bajos, y sus colegas, han encontrado evidencia de una etapa intermedia de pluripotencia en ratones. Este estado transitorio, llamado pluripotencia en etapa de roseta, se formó durante la implantación y duró unas pocas horas, antes de que las células se cebaran abruptamente.

El equipo sugiere que la fase de roseta podría actuar como una especie de punto de control, en el que la arquitectura correcta debe estar en su lugar para avanzar. Ya se sabe que, en las primeras etapas del desarrollo, las células anormales pueden necesitar autodestruirse o dejar de crecer para ser reemplazadas por células sanas. La etapa de roseta podría permitir que tales problemas se solucionen antes de que el embrión se implante y las células cebadas proliferen en tejido más especializado.

Aún no se ha confirmado una etapa de roseta equivalente en embriones humanos, un desafío, dado que podría requerir el estudio de embriones humanos pocas horas después de la implantación.

Más información: Nature Cell Biol. 22 , 534–545 (2020)

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