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COVID-19. Superinmunidad COVID: uno de los grandes acertijos de la pandemia

 

Anticuerpos que responden a las partículas del SARS-CoV-2 (ilustración). Los investigadores están investigando el aumento de las respuestas inmunitarias en las personas que se vacunan después de recuperarse del COVID-19. Fuente: Juan Gaertner / Biblioteca de fotografías científicas

Las personas que se han recuperado previamente de COVID-19 tienen una respuesta inmune más fuerte después de ser vacunadas que aquellas que nunca se han infectado. Los científicos están tratando de averiguar por qué.

Hace aproximadamente un año, antes de que Delta y otras variantes ingresaran al léxico COVID-19, los virólogos Theodora Hatziioannou y Paul Bieniasz, ambos de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, se propusieron hacer una versión de una proteína clave del SARS-CoV-2 con la capacidad de esquivar todos los anticuerpos que bloquean las infecciones que produce nuestro cuerpo.

El objetivo era identificar las partes del pico, la proteína que el SARS-CoV-2 usa para infectar las células, que son el objetivo de estos anticuerpos neutralizantes para mapear una parte clave del ataque de nuestro cuerpo al virus. Así que los investigadores mezclaron y emparejaron mutaciones potencialmente preocupantes identificadas en experimentos de laboratorio y virus circulantes, y probaron sus picos de Franken en virus de 'pseudotipo' inofensivos incapaces de causar COVID-19. En un estudio publicado este septiembre en Nature 1 , informaron que un mutante de pico que contenía 20 cambios era completamente resistente a los anticuerpos neutralizantes producidos por la mayoría de las personas probadas que habían sido infectadas o vacunadas, pero no a todos.

Aquellos que se habían recuperado del COVID-19 meses antes de recibir sus pinchazos albergaban anticuerpos capaces de desangrar el pico mutante, que muestra mucha más resistencia al ataque inmunológico que cualquier variante natural conocida. Los anticuerpos de estas personas incluso bloquearon otros tipos de coronavirus. 

Mientras el mundo está atento a las nuevas variantes del coronavirus, la base de tal 'superinmunidad' se ha convertido en uno de los grandes misterios de la pandemia. Los investigadores esperan que, al mapear las diferencias entre la protección inmunológica que proviene de la infección y la de la vacunación, puedan trazar un camino más seguro hacia este nivel más alto de protección. Tiene implicaciones sobre los refuerzos y cómo nuestras respuestas inmunes están preparadas para la próxima variante que surja.

Inmunidad híbrida

No mucho después de que los países comenzaran a implementar vacunas, los investigadores comenzaron a notar propiedades únicas de las respuestas a las vacunas de personas que previamente se habían contagiado y recuperado del COVID-19. Vieron que los anticuerpos llegan a estos niveles astronómicos que superan lo que se obtiene con solo dos dosis de vacuna.

Los estudios iniciales de personas con inmunidad híbrida encontraron que su suero, la porción de sangre que contiene anticuerpos, era mucho más capaz de neutralizar cepas inmunoevasoras, como la variante Beta identificada en Sudáfrica, y otros coronavirus, en comparación con las personas vacunadas que nunca se habían enfrentado al SARS-CoV-2 2 . No estaba claro si esto se debía solo a los altos niveles de anticuerpos neutralizantes o a otros factores.

Los estudios más recientes sugieren que la inmunidad híbrida se debe, al menos en parte, a agentes inmunes llamados células B de memoria. La mayor parte de los anticuerpos producidos después de la infección o la vacunación provienen de células de vida corta llamadas plasmablastos, y los niveles de anticuerpos disminuyen cuando estas células mueren inevitablemente. Una vez que desaparecen los plasmablastos, la principal fuente de anticuerpos se convierte en células B de memoria mucho más raras que se desencadenan por infección o vacunación.

Algunas de estas células de larga vida producen anticuerpos de mayor calidad que los plasmablastos. Eso es porque evolucionan en órganos llamados ganglios linfáticos, obteniendo mutaciones que los ayudan a unirse más estrechamente a la proteína de pico con el tiempo. Cuando las personas que se recuperaron del COVID-19 se vuelven a exponer al pico del SARS-CoV-2, estas células se multiplican y producen más de estos anticuerpos altamente potentes.

De esta manera, una primera dosis de vacuna en alguien que ha estado infectado previamente está haciendo el mismo trabajo que una segunda dosis en alguien que nunca ha tenido COVID-19.

Anticuerpos potentes

Las diferencias entre las células B de memoria desencadenadas por la infección y las desencadenadas por la vacunación, así como los anticuerpos que producen, también podrían ser la base de las respuestas intensificadas de la inmunidad híbrida. La infección y la vacunación exponen la proteína de pico al sistema inmunológico de formas muy diferentes.

En una serie de estudios 3 , 4 , 5 , el equipo investigador, comparó las respuestas de anticuerpos de personas infectadas y vacunadas. Ambos conducen al establecimiento de células B de memoria que producen anticuerpos que han evolucionado para volverse más potentes, pero los investigadores sugieren que esto ocurre en mayor medida después de la infección.

El equipo aisló cientos de células B de memoria, cada una de las cuales produce un anticuerpo único, de personas en varios momentos después de la infección y la vacunación. La infección natural desencadenó anticuerpos que continuaron creciendo en potencia y amplitud contra las variantes durante un año después de la infección, mientras que la mayoría de los provocados por la vacunación parecieron dejar de cambiar en las semanas posteriores a una segunda dosis. Las células B de memoria que evolucionaron después de la infección también tenían más probabilidades que las de la vacunación de producir anticuerpos que bloquean las variantes que evitan el sistema inmunológico, como Beta y Delta.

Un estudio separado encontró que, en comparación con la vacunación con ARNm, la infección conduce a un grupo de anticuerpos que reconocen variantes de manera más uniforme al dirigirse a diversas regiones del pico 6 . Los investigadores también encontraron que las personas con inmunidad híbrida producían niveles consistentemente más altos de anticuerpos, en comparación con las personas vacunadas que nunca se infectaron, hasta por siete meses. Los niveles de anticuerpos también fueron más estables en personas con inmunidad híbrida.

No es sorprendente

Muchos estudios de inmunidad híbrida no han seguido a los receptores de vacunas sin experiencia durante tanto tiempo como a los que se recuperaron del COVID-19, y es posible que sus células B produzcan anticuerpos que ganen potencia y amplitud con más tiempo, dosis adicionales de vacuna o ambos, investigadores decir. Pueden pasar meses hasta que un grupo estable de células B de memoria se establezca y madure. No es, pues. sorprendente que las personas infectadas y vacunadas estén obteniendo una buena respuesta.

Existe alguna evidencia de que las personas que recibieron ambas inyecciones sin estar previamente infectadas parecen estar poniéndose al día. El equipo investigador recolectó muestras de ganglios linfáticos de individuos vacunados con ARNm y encontró signos de que algunas de sus células B de memoria desencadenadas por la vacunación estaban adquiriendo mutaciones, hasta 12 semanas después de la segunda dosis, que les permitieron reconocer diversos coronavirus, incluidos algunos que causan resfriados comunes 7 .

Los científicos encontraron señales de que seis meses después de la vacunación, las células B de memoria continuaban creciendo en número y desarrollando una mayor capacidad para neutralizar variantes 8 . Los niveles de anticuerpos disminuyeron después de la vacunación, pero estas células deberían comenzar a producir anticuerpos si se encuentran nuevamente con el SARS-CoV-2. La realidad es que se dispone de un conjunto de células B de memoria de alta calidad que están ahí para protegernos si alguna vez vuelves a ver este antígeno.

Beneficios de refuerzo

Una tercera dosis de vacuna podría permitir que las personas que no han sido infectadas obtengan los beneficios de la inmunidad híbrida. Se ha descubierto que algunas de las células B de memoria de los receptores de vacunas sin experiencia podían reconocer Beta y Delta, dos meses después de la vacunación 9 . Cuando aumenta este grupo, generará potentes anticuerpos neutralizantes contra las variantes.

La ampliación del intervalo entre las dosis de la vacuna también podría imitar aspectos de la inmunidad híbrida. 

Un equipo de la Universidad de Montreal, Canadá, descubrió que las personas que recibieron este régimen tenían niveles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 similares a los de las personas con inmunidad híbrida 10 . Estos anticuerpos podrían neutralizar una gran cantidad de variantes del SARS-CoV-2, así como el virus detrás de la epidemia de SARS 2002-04. 

Comprender el mecanismo detrás de la inmunidad híbrida será clave para emularlo, dicen los científicos. Los últimos estudios se centran en las respuestas de anticuerpos producidas por las células B, y es probable que las respuestas de las células T a la vacunación y la infección se comporten de manera diferente. La infección natural también desencadena respuestas contra proteínas virales distintas del pico, el objetivo de la mayoría de las vacunas. 

Durante la infección, cientos de millones de partículas virales pueblan las vías respiratorias, encontrando células inmunes que visitan regularmente los ganglios linfáticos cercanos, donde maduran las células B de memoria. Las proteínas virales se quedan en el intestino de algunas personas meses después de la recuperación, y es posible que esta persistencia ayude a las células B a perfeccionar sus respuestas al SARS-CoV-2.

Los investigadores dicen que también es importante determinar los efectos de la inmunidad híbrida en el mundo real. Un estudio de Qatar sugiere que las personas que reciben la vacuna de ARNm de Pfizer – BioNTech después de la infección tienen menos probabilidades de dar positivo por COVID-19 que las personas sin antecedentes de infección 11 . 

La inmunidad híbrida también podría ser responsable de la disminución del número de casos en América del Sur. Muchos países de América del Sur experimentaron tasas de infección muy altas al principio de la pandemia, pero ahora han vacunado a una gran proporción de sus poblaciones. Es posible que la inmunidad híbrida sea mejor que la inmunidad de la vacunación sola para bloquear la transmisión.

A medida que se acumulan las infecciones causadas por la variante Delta, los investigadores  están interesados ​​en estudiar la inmunidad en las personas que se infectaron después de recibir sus vacunas COVID-19, en lugar de antes. La primera exposición de un individuo al virus de la influenza sesga sus respuestas a exposiciones y vacunas posteriores, un fenómeno llamado pecado antigénico original, y los investigadores quieren saber si esto ocurre con el SARS-CoV-2.

Aquellos que estudian la inmunidad híbrida enfatizan que, independientemente de los posibles beneficios, los riesgos de una infección por SARS-CoV-2 significan que debe evitarse. 

Fuentes:

1. Schmidt, F. y col. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-021-04005-0 (2021).

2. Stamatatos, L. et al. Science 372 , 1413–1418 (2021).

3. Gaebler, C. y col. Nature 591 , 639–644 (2021).

4. Wang, Z. y col. Nature 595 , 426–431 (2021).

5. Cho, A. y col. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-04060-7 (2021).

6. Chen, Y. et al. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.09.459504 (2021).

7. Turner, JS y col. Nature 596 , 109-113 (2021).

8. Goel, RR y col. Ciencia https://doi.org/10.1126/science.abm0829 (2021).

9. Sokal, A. et al. Inmunidad https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.011 (2021).

10. Tauzin, A. et al. Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.09.17.21263532 (2021).

11. Abu-Raddad, LJ y col. Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.07.25.21261093 (2021).

12. Nature 598 , 393-394 (2021) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02795-x


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