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SOCIEDAD. ¿Para qué queremos embriones humanos cultivados en laboratorio?

 

Un embrión humano cultivado en el laboratorio durante 12 días, mostrando las células que formarán el embrión en sí (magenta). Fuente: Antonia Weberling, Bailey Weatherbee, Carlos Gantner y Magdalena Zernicka-Goetz

Los investigadores ahora pueden cultivar embriones humanos en el laboratorio durante más de 14 días. Esto es lo que pudieron aprender.

Era el día 13 en una serie de experimentos en el laboratorio de Ali Brivanlou  en la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, y tenía una tarea agonizante por delante. Su equipo de biólogos del desarrollo había descongelado docenas de embriones humanos, los había colocado en platos de cultivo individuales y los había visto crecer a través de las primeras etapas de desarrollo, algo que solo un puñado de investigadores en todo el mundo había visto. Pero sabía que tenía que acabar.

Los embriones pronto chocarían con la regla de los 14 días, un consenso internacional de que los embriones humanos deben cultivarse y desarrollarse en el laboratorio solo hasta 14 días después de la fertilización. El día 14 es aproximadamente cuando aparece la racha primitiva, una estructura que marca el punto en el que el embrión establece los ejes del cuerpo y comienza a distinguir la cabeza de la cola y la izquierda de la derecha.

El día 13, el equipo despegó los embriones del fondo del plato y los congeló, lo que redujo cualquier desarrollo posterior. "No sabíamos qué iba a pasar después de ese momento", dice. Ahora, Brivanlou y otros biólogos del desarrollo tienen la oportunidad de averiguarlo.

En mayo, la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre (ISSCR) publicó nuevas pautas que relajaron la regla de los 14 días, eliminando la barrera dura. Aunque solo unos pocos laboratorios en todo el mundo han perfeccionado las técnicas necesarias para cultivar embriones humanos hasta el día 14. 

La regla relajada permite a los grupos de laboratorio, en países donde es legal, solicitar a los reguladores permiso para continuar la investigación después de los 14 días. Dichos estudios podrían revelar lo que sucede durante el desarrollo humano después de que el embrión normalmente se hubiera implantado en el útero, aproximadamente una semana después de la fertilización. Luego pasa por una etapa llamada gastrulación, aproximadamente entre los días 14 y 22, cuando surge el patrón principal del cuerpo y se sientan las bases para la generación de órganos.

Abrir una ventana a estas últimas etapas permitiría a los científicos comprender mejor casi un tercio de las pérdidas de embarazos y los numerosos defectos congénitos congénitos que se cree que ocurren en estos puntos del desarrollo. Además, estas etapas contienen pistas sobre cómo las células se diferencian en tejidos y órganos, lo que podría impulsar la medicina regenerativa.

La mayoría de los investigadores esperan que se amplíe el límite técnico del crecimiento de embriones humanos en el laboratorio a períodos más largos. Los pocos grupos que pueden hacer esto están en dura competencia. En otros lugares, las leyes tendrían que cambiarse para que dicha investigación avance. Algunos investigadores en China, por ejemplo, están discutiendo si cambiar su política nacional, que actualmente refleja el límite de 14 días.

Fuente: Nik Spencer / Nature


Por lo tanto, los investigadores no esperan una avalancha de nuevos estudios posteriores a los 14 días por el momento, ni están todos convencidos de que tales experimentos estén justificados. 

Como una forma de eludir el límite, los investigadores han desarrollado en los últimos cinco años una serie de modelos de embriones humanos, la mayoría de los cuales se forman a partir de mezclas de células madreEstos modelos imitan múltiples, pero breves, fases de desarrollo temprano y pueden realizarse sin utilizar los escasos y éticamente cargados embriones humanos donados por personas que se someten a un tratamiento de fertilización in vitro (FIV). Hasta ahora, la regla de los 14 días no se aplica a estos modelos de embriones. Pero, a medida que se vuelven más sofisticados, con el potencial de formar estructuras reconocibles, o incluso órganos, entran en su propia área gris ética.

Ya sea que utilicen modelos o lo real, los científicos dicen que tienen mucho que aprender ya que son las estructuras que nos enseñan todo sobre cómo estamos formados y cómo  enfermamos.

Sobrepasar la regla de los 14 días

La regla de los 14 días se propuso por primera vez en 1979, cuando surgió la tecnología de FIV (fertilización in vitro) y los embriones humanos existieron por primera vez fuera del cuerpo, aunque el tiempo más largo que pudieron sobrevivir en ese momento fue de unos pocos días. En 2006, cuando la ISSCR emitió su primer conjunto de pautas para las células madre embrionarias humanas (células ME), la regla de los 14 días se estableció firmemente en la comunidad de investigadores.

Las directrices han sido ampliamente adoptadas en todo el mundo por investigadores y patrocinadores. En varios países, incluidos Alemania y Austria, es ilegal realizar cualquier investigación sobre embriones humanos, y muchos otros imponen un límite de 14 días por ley, como el Reino Unido, China, Japón, Australia y Canadá. En algunos lugares, incluidos los Estados Unidos e Israel, existen pautas pero ninguna ley que prohíba o limite la investigación con embriones humanos, aunque no puede ser financiada por el gobierno federal en los Estados Unidos.

La actualización anterior de las pautas de la ISSCR se publicó en 2016, justo antes de que dos grupos de investigación publicaran avances.

El límite de los 14 días se refiere a cómo se expresan los genes en las células del embrión a medida que crece. En uno de los estudios más grandes de embriones humanos hasta el momento, un grupo investigador analizó 4.820 células individuales de 16 embriones en desarrollo en el laboratorio desde la etapa en la que un embrión normalmente se implantaría en el útero (día 5) hasta las preparaciones para la gastrulación en el día 11. La secuenciación de ARN unicelular reveló qué genes se apagan y cuáles se encienden cuando las células embrionarias pasan de la totipotencia, cuando aún pueden convertirse en cualquier célula del cuerpo, a la pluripotencia, un estado más diferenciado.

Aunque estas señales de desarrollo se conocen en ratones, ese estudio fue uno de los primeros en revelar las moléculas que sustentan el desarrollo humano.

Un embrión humano cultivado en laboratorio diez días después de la fertilización, que muestra las células que se convertirán en el feto en púrpura. Fuente: Laboratorio Zernicka-Goetz, Universidad de Cambridge / Biblioteca de fotografías científicas

En otros experimentos que solo pueden realizarse con embriones humanos en cultivo, los científicos siguieron el destino de los embriones humanos con células aneuploides. Estas son células que tienen un número anormal de cromosomas, una condición que se cree que causa hasta la mitad de las pérdidas del embarazo temprano.

Las clínicas de FIV generalmente prueban solo algunas de las células de un embrión para analizar su salud genética. Pero los experimentos sugieren que esto podría ser engañoso. Varios estudios sugieren que las pruebas de aneuploidía que se realizan comúnmente en embriones de FIV probablemente dan como resultado que muchos embriones se consideren erróneamente "insalubres".

Trabajar con embriones humanos es esencial para estos conocimientos. Para ello, se precisan experimentos que podrían extenderse más allá del día 14, para tratar de averiguar exactamente cómo se ajusta un embrión que contiene algunas células aneuploides.

Más allá de dos semanas

Los investigadores que trabajan con embriones de animales ya los han cultivado más allá del equivalente de desarrollo de 14 días, lo que podría allanar el camino para avances similares en el cultivo de embriones humanos.  Aunque otros investigadores describen el proceso como delicado, los embriones avanzan bien en el proceso de desarrollo de órganos.

Desbloquear el programa genético que convierte las células madre en las primeras células cerebrales, y revelar las instrucciones moleculares para un corazón que late de cuatro cámaras. Ambos eventos surgen después del día 14 y desenredarlos podría resultar clave para comprender los trastornos del desarrollo neurológico y los defectos cardíacos congénitos comunes.

En el futuro inmediato, los investigadores serán técnicamente capaces de observar el implante de un embrión humano en el tejido uterino en el laboratorio extendiendo la investigación sobre embriones humanos hasta el día 21. En esa semana adicional, se establece el plan corporal completo, incluidas las estructuras que se convertirán en médula espinal, cerebro, huesos, corazón, sangre y músculos y cara. Pero una vez que lleguemos a este punto, habrá que moverse con mucho cuidado, afirman los investigadores.

Embriones modelo

Los investigadores ya tienen algunas formas de ver el proceso de gastrulación en mamíferos, no utilizando embriones reales, sino construyendo modelos de ellos a partir de mezclas 3D de células madre.

En los últimos cinco años, los investigadores han elaborado una variedad de modelos de embriones en el laboratorio que se pueden utilizar para vislumbrar las etapas más allá del día 14. En la mayoría de los casos, estos modelos de embriones no están sujetos a la regla de los 14 días ni a ninguna revisión especial.

Estos modelos de embriones, que imitan la etapa de blastocisto, se reprogramaron a partir de células de la piel. Fuente: Universidad de Monash

En 2017, Jianping Fu, un ingeniero biomédico de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, y su equipo hicieron el primer modelo de embrión humano simplemente colocando células ES en cultivo 3D, donde se autoorganizaron para formar el saco amniótico y los primeros signos de una racha primitiva . El hallazgo generó mucho entusiasmo en el campo ya que existan tales posibilidades dentro de las células madre embrionarias humanas, es ciertamente asombroso.

Los modelos como el de Fu proliferaron y ahora pueden imitar porciones de las primeras etapas embrionarias en ratones y humanos: implantación, gastrulación y los inicios rudimentarios del desarrollo del cerebro, la médula espinal y el corazón

A medida que los modelos de embriones humanos forman estructuras más complejas y avanzan en la línea de tiempo del desarrollo, plantean nuevas cuestiones éticas. Por ejemplo, sus neuronas podrían comenzar a dispararse o sus células cardíacas a latir. O podrían adquirir el potencial para desarrollarse más allá de las etapas limitadas que imitan hasta ahora. La mayoría de los modelos carecen del complemento completo de tejidos de soporte vital que necesitarían para formar un embrión completo, pero en los últimos años un puñado de laboratorios han construido modelos de ratón y humanos de la etapa de blastocisto, llamados 'blastoides'. Estos contienen los precursores de estos tejidos de soporte y, teóricamente, podrían formar todo el organismo.

La ISSCR tiene el ojo puesto en el área y sus directrices establecen que los modelos que contienen estos tejidos de soporte deben estar sujetos a una supervisión especial y cultivados durante el tiempo mínimo necesario para cumplir con el objetivo científico. A medida que evolucionen, estos modelos necesitarán una reconsideración ética.

A medida que avanza el trabajo con embriones reales y modelos, los científicos están ansiosos por saber cuán similares son realmente los dosDescubrir cómo los modelos difieren en sus detalles moleculares y cómo se comportan sus células es la principal razón por la que los investigadores desean avanzar más allá de los 14 días en embriones reales. Los investigadores pueden aprender mucho de un modelo pero es importante saber dónde va mal. Y para ello, el cultivo con embriones reales es fundamental.

Una vez que se haya realizado una evaluación comparativa suficiente, los investigadores podrían reducir la cantidad de embriones humanos utilizados, recurriendo a ellos solo cuando haya una justificación sólida.

¿Avanzar explicando o parar el reloj?

Pero, ¿durante cuánto tiempo deberían los investigadores observar cómo se produce el desarrollo humano en un plato de laboratorio? Los críticos han dicho que es irresponsable que la ISSCR relaje la regla de los 14 días sin dar a los investigadores un nuevo punto de parada, lo que da la apariencia de luz verde para la investigación con embriones.

La ciencia avanza muy rápido y cada vez resulta más difícil trazar señales de alto dentro de la comunidad científica. Las nuevas, pautas, si se probasen, deberán dejar la puerta abierta para realizar investigaciones siempre que se produzcan los procesos de revisión adecuados.

Los científicos esperan grandes beneficios al superar los 14 días pues creen que se podrán salvar vidas en la próxima generación. Argumentan que no sería ético no permitir algunas investigaciones posteriores a los 14 días porque podría descubrir cómo surgen los tipos de células de órganos y cómo ocurren los abortos espontáneos y los defectos de nacimiento.

También se está volviendo más confuso en cuanto a qué experimentos y modelos deberían recibir el mismo estatus que la investigación de embriones posterior a los 14 díasLas pautas de la ISSCR trazan una división ética clara, colocando solo modelos que incluyen tejidos de soporte, y que teóricamente tienen el potencial de desarrollarse por completo, en la misma categoría que los embriones posteriores a los 14 días. (Las pautas también prohíben la transferencia de embriones humanos de investigación, embriones quiméricos humanos-animales o modelos de embriones humanos a un útero animal o humano).

Algunos investigadores son conservadores sobre el levantamiento de la línea de 14 días pues opinan que el público no ha tenido una oportunidad real de sopesar las consecuencias de la experimentación posterior a los 14 días, y que es un error abandonar la regla de los 14 días y no proponer otra regla. Fijar un límite significa que la comunidad científica comprende que la sociedad valora los embriones humanos y los respeta. Eliminar el límite "tiene el potencial de sacudir realmente la confianza del público". 

Además, los investigadores deben explicar mejor cómo el estudio de embriones más allá de los 14 días “realmente ayudaría a la humanidad”. También deben ser francos sobre los detalles de la investigación sobre embriones. Gran parte de esta investigación se siente muy distante y, por ello, es descuidado no establecer algunos límites.

Fuente: Nature 597 , 22-24 (2021). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02343-7

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