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ES NOTICIA. El PANoptosoma: una nueva frontera en las respuestas inmunitarias innatas

 

Los inmunólogos del St. Jude Children's Research Hospital han identificado cómo los sensores inmunes en las células infectadas se organizan y lanzan una respuesta inmune innata multifacética a las infecciones con virus y bacterias vivos. El descubrimiento ha sido publicado en Nature .

Los hallazgos ofrecen un nuevo paradigma para comprender el papel funcional y regulador que juegan los sensores del  y los complejos de muerte celular en las infecciones. El trabajo también destaca nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades como el cáncer y los trastornos autoinmunitarios inflamatorios que están asociados con la activación anormal del sensor del inflamasoma.

Los inflamasomas son complejos de proteínas que se forman en  o en las células que detectan el daño. Los complejos incluyen sensores que reconocen diferentes virus, bacterias y otros patógenos o señales de peligro. Los inflamamasomas impulsan la señalización inflamatoria. Esas señales activan las vías de muerte de las células inflamatorias y eliminan la  pero también pueden contribuir a la inflamación patológica. Las investigaciones anteriores se han centrado en los inflamasomas que funcionan solos.

"Este nuevo trabajo se basa en nuestra búsqueda para identificar la regulación del inflamasoma", dijo el autor correspondiente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., del Departamento de Inmunología de St. Jude. "Nuestro estudio destaca cómo los inflamasomas y los múltiples componentes de la muerte celular pueden trabajar juntos en un  megaproteínas llamado PANoptosoma para activar la  y desencadenar la PANoptosis".

El laboratorio de Kanneganti demostró que las interacciones reguladoras y moleculares entre tres sensores del inflamasoma, junto con las proteínas de muerte celular, impulsan la formación de un complejo de muerte megacélula llamado PANoptosoma. En lugar de regular un tipo de muerte celular programada inflamatoria, los PANoptosomas controlan tres: piroptosis, apoptosis y necroptosis, lo que se conoce como PANoptosis.

Los investigadores también determinaron que el sensor de inflamasoma AIM2 servía como regulador maestro del ensamblaje de PANoptosoma en respuesta a infecciones con el virus 1 del herpes simple y la bacteria Francisella novicida . AIM2 también resultó esencial para ayudar a los ratones a sobrevivir a las infecciones.

De inflamasomas a PANoptosomas

Los hallazgos se basan en investigaciones previas del laboratorio de Kanneganti, que es pionero en el campo. Kanneganti identificó uno de los primeros sensores de inflamasomas y ayudó a establecer investigaciones sobre inflamasomas.

Los investigadores en el campo se han centrado en cómo los sensores de inflamasomas individuales detectan patógenos invasores u otras amenazas. Históricamente se pensaba que los inflamasomas respondían activando una vía de muerte celular inflamatoria.

El laboratorio de Kanneganti tiene un interés de larga data en comprender la regulación de los inflamasomas y ha identificado redundancias entre las vías de muerte celular. En 2016, los investigadores informaron por primera vez que las infecciones por influenza activaban moléculas en las tres vías de muerte celular. Los científicos llamaron al proceso PANoptosis. Los investigadores también determinaron que un único sensor inmune innato llamado ZBP1 regulaba la PANoptosis en las  infectadas por la gripeEste estudio sentó las bases para el desarrollo del área de investigación de PANoptosis.

PANoptosomas hoy

Ahora, el grupo de Kanneganti ha identificado a AIM2 como el regulador maestro de un nuevo PANoptosoma. El primer autor SangJoon Lee, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio Kanneganti, utilizó inmunoprecipitación, microscopía y otras técnicas para demostrar que AIM2, otros sensores del inflamasoma Pyrin y ZBP1, y moléculas de muerte celular eran parte de este AIM2-PANoptosome. El PANoptosoma provocó la muerte celular inflamatoria.

"Esta fue una evidencia crítica de que los sensores y moléculas del inflamasoma de múltiples vías de muerte celular están en el mismo complejo y destacó el papel del PANoptosoma en la protección del huésped durante infecciones patógenas vivas", dijo Lee.

Los patógenos vivos transmiten su presencia más ampliamente al sistema inmunológico, lo que ayuda a explicar por qué las infecciones desencadenan el ensamblaje de PANoptosoma y una respuesta inmunitaria más robusta. Los patógenos también pueden transportar proteínas que evitan la activación de vías específicas de muerte celular. PANoptosis proporciona una solución alternativa del sistema inmunológico para proteger al huésped.

Más información: AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03875-8 , www.nature.com/articles/s41586-021-03875-8

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