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NUTRICIÓN. La fructosa en la dieta expande la superficie del intestino y promueve la absorción de nutrientes

 


Se ha descubierto que la alimentación de ratones con jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, un edulcorante ampliamente utilizado en la dieta humana, genera un aumento en el área de superficie del intestino que se asocia con una mayor absorción de nutrientes dietéticos y aumento de peso.

La incidencia de la obesidad ha aumentado constantemente, triplicándose a nivel mundial entre 1975 y 2016, con un alto costo para la salud pública 1 . La obesidad predispone a las personas a diversas enfermedades, incluido el cáncer, y el número de muertes asociadas a la obesidad a nivel mundial cada año 1 (estimado en 2.8 millones) es similar en escala a las muertes asociadas al COVID-19 reportadas en la pandemia en curso. Aunque las dietas ricas en grasas han tenido gran parte de la culpa del aumento de la obesidad, el consumo excesivo de azúcares procesados ​​y, en particular, el jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (JMAF) está fuertemente implicado en la obesidad inducida por la dieta. 

Si la fructosa causa obesidad en los seres humanos y de qué manera sigue siendo una cuestión muy debatida 2 , 3 . En un informe de Nature eso debería hacer que uno lo piense dos veces antes de tragar bebidas endulzadas con azúcar con bocadillos grasos, Taylor et al. 4 proponen que el JMAF promueve la obesidad al aumentar la capacidad del intestino para absorber nutrientes.

La evidencia ha surgido 5 - 8 que el intestino delgado actúa como el controlador de acceso para el cuerpo del mamífero contra los efectos nocivos de la fructosa, la principal es la acumulación aberrante de grasa (esteatosis denominado) en el hígado. Las células intestinales absorben y descomponen cantidades moderadas de fructosa, por ejemplo, las que se ingieren al consumir frutas. Cantidades excesivas, como las que se pueden ingerir después de beber una bebida azucarada, abruman la capacidad de absorción del intestino y la fructosa se 'filtra' al torrente sanguíneo para llegar intacta al hígado o se derrama desde el intestino delgado y llega al colon 5 .

La descomposición de la fructosa en las células comienza con su conversión en fructosa 1-fosfato (F1-P). Esta modificación implica la transferencia de un grupo fosfato a fructosa desde la molécula proveedora de energía ATP, a través de la acción de la enzima cetohexoquinasa (KHK). El exceso de fructosa en el hígado genera una alta actividad de KHK, que se cree que estimula la expresión de genes de síntesis de lípidos por diversos mecanismos 9 . El agotamiento de KHK en el hígado de ratones es suficiente para prevenir la esteatosis hepática inducida por fructosa 6 .

La fructosa que termina en el colon es degradada por bacterias residentes para producir moléculas que luego pueden impulsar la síntesis de lípidos en el hígado 7 . Además, la fructosa aumenta la 'filtración' intestinal, una condición en la que las conexiones sueltas entre las células intestinales permiten que los nutrientes ingeridos y las toxinas de las bacterias en el colon escapen al hígado, donde activan las señales inflamatorias de las células inmunitarias que estimulan la esteatosis 8 . Por lo tanto, el exceso de fructosa daña el hígado tanto directa como indirectamente a través de cambios en el intestino.

El estudio de Taylor y sus colegas revela que la fructosa tiene un efecto previamente desconocido sobre la estructura del intestino (Fig. 1). El trabajo anterior 10 había demostrado que el JMAF promueve las vías metabólicas que apoyan la formación de tumores de colon, por lo que los autores se preguntaron qué consecuencias podría tener una dieta rica en JMAF para las células intestinales no cancerosas. Taylor y col. encontraron que los ratones alimentados con JMAF tenían protuberancias intestinales más largas (estructuras conocidas como vellosidades) y absorbían más nutrientes en la dieta en comparación con los ratones que no recibieron JMAF en su dieta. Además, las dietas grasas causaron un aumento de peso aún mayor en los ratones si dichas dietas también contenían fructosa que si no la tuvieran.

Figura 1 | Cambios intestinales mediados por fructosa. Los nutrientes en el intestino ingresan al torrente sanguíneo después de pasar a través de las células en una protuberancia intestinal llamada vellosidad. Las células en la punta de una vellosidad tienen acceso limitado al oxígeno (un estado llamado hipoxia) y mueren por razones como el agotamiento de la energía y el estrés oxidativo. Taylor y col. 4informan que, si los ratones recibieron jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (JMAF) en su dieta, tenían vellosidades más largas y niveles más altos de lípidos en la sangre en comparación con los animales que no recibieron JMAF. Los autores sugieren que el alargamiento de las vellosidades surge debido al aumento de la supervivencia de las células hipóxicas a través de cambios provocados por la presencia de fructosa. La glucosa del JMAF se metaboliza ganando dos grupos fosfato (círculos rojos) para generar la molécula fructosa 1,6-bisfosfato (F1,6-BP), que favorece la formación de la versión tetramérica de alta actividad de la enzima PKM2. Esta enzima funciona en una vía metabólica llamada glucólisis. Cuando la fructosa del JMAF entra en las células a través del transportador GLUT5, la enzima cetohexoquinasa (KHK) la convierte en fructosa 1-fosfato (F1-P), que es estructuralmente similar a F1,6-BP. A diferencia de F1,6-BP, F1-P provoca la disociación de las subunidades de PKM2 y cambia el equilibrio de los tetrámeros de PKM2 activos a los monómeros de PKM2 de baja actividad. Los monómeros de PKM2 aumentan la supervivencia de las células de las vellosidades en la hipoxia al suprimir el estrés oxidativo e inducir la expresión de genes que ayudan a mantener los niveles de energía.


A medida que las vellosidades se alargan cuando se forman nuevas células, las células intestinales más viejas se mueven hacia la punta de las vellosidades, lejos de los vasos sanguíneos, y experimentan una limitación cada vez mayor en la disponibilidad de oxígeno (entrando en un estado llamado hipoxia). Los autores reportan evidencia de que en la punta de las vellosidades, donde la hipoxia era extrema, las células estaban muriendo. Taylor y sus colegas también encontraron que las nuevas células en las vellosidades en crecimiento de los ratones alimentados con JMAF se formaron a tasas similares a las de los ratones sin JMAF en su dieta. Juntas, estas observaciones sugieren que la muerte celular inducida por hipoxia restringe la longitud de las vellosidades, y que las vellosidades de los ratones alimentados con JMAF eran más largas porque sus células tenían menos probabilidades de morir en comparación con las células hipóxicas en las vellosidades de los ratones que no fueron alimentados con JMAF.

Taylor y col. investigó cómo la fructosa podría promover la supervivencia de las células hipóxicas. El análisis de los autores de las células cultivadas in vitro reveló que la fructosa provocó un aumento en el nivel de F1-P. Además, el tratamiento de estas células con fructosa inhibió la vía metabólica de degradación de la glucosa llamada glucólisis en el paso catalizado por la enzima PKM2. La baja actividad de PKM2 ayuda a desviar las moléculas intermedias de la vía de la glucólisis a las vías biosintéticas y antioxidantes que permiten que las células proliferen y sobrevivan bajo estrés 11Varias moléculas intracelulares se unen y cambian PKM2 entre una forma tetramérica de alta actividad (que contiene cuatro subunidades proteicas) y una forma monomérica de baja actividad (que contiene una subunidad proteica), dependiendo del estado de la célula 11 . La PKM2 monomérica puede moverse hacia el núcleo para apoyar al factor de transcripción HIF-1α en la conducción de la expresión de genes que ayudan a las células hipóxicas a mantener sus reservas de energía 12 .

Los autores encontraron que F1-P se une a PKM2, probablemente en virtud de su similitud estructural con la fructosa 1,6-bisfosfato (F1,6-BP), una molécula de la vía de la glucólisis que puede activar PKM2. A diferencia de F1,6-BP, F1-P impulsa a PKM2 a adoptar una forma monomérica de baja actividad. Esto ayuda a las células intestinales hipóxicas alimentadas con fructosa a disminuir el estrés oxidativo y aumenta la actividad de HIF-1α para preservar los niveles de energía. Cuando Taylor y sus colegas dieron a los ratones TEPP-46, una pequeña molécula que bloquea PKM2 en una forma tetramérica activa que evade la inhibición por F1-P, esto previno el alargamiento de las vellosidades en ratones alimentados con JMAF, lo que indica que la F1-P derivada de fructosa ayuda a las células hipóxicas. en las vellosidades en crecimiento para sobrevivir controlando PKM2.

Para investigar más a fondo el papel de PKM2 y KHK en el alargamiento de las vellosidades, los autores eliminaron la parte del gen Pkm que codifica específicamente PKM2 o el gen Khk . La modificación de Pkm para prevenir la expresión de PKM2 impulsó la expresión de una versión alternativa de Pkm que codifica una proteína llamada PKM1, que está activa todo el tiempo, de manera similar a la PKM2 unida a TEPP-46. Estas deleciones genéticas evitaron el alargamiento de las vellosidades como consecuencia de una dieta con JMAF y, lo que es más importante, redujeron el nivel de lípidos en sangre en ratones alimentados con JMAF en comparación con el nivel en ratones en los que no se eliminaron los genes. Esto sugiere que el alargamiento de las vellosidades inducido por la fructosa permite una mayor absorción de la grasa de la dieta.

Taylor y col . luego investigó si sus hallazgos en el intestino normal también eran relevantes para los tumores intestinales. Encontraron células hipóxicas en tumores intestinales en ratones que estaban genéticamente predispuestos a desarrollar estos tumores. Como se describió anteriormente, alimentar a estos ratones con JMAF produjo tumores más grandes en comparación con alimentarlos con dietas sin JMAF. Aunque el tratamiento de ratones alimentados con JMAF con TEPP-46 no eliminó estos tumores, evitó los efectos promotores de tumores del JMAF. Los autores también observaron una mayor expresión de genes diana de HIF-1α y una baja actividad de PKM2 en muestras de tumores colorrectales humanos en comparación con tejido cercano no canceroso. Juntos, estos hallazgos sugieren que, de manera similar a la situación de las células hipóxicas en las vellosidades en crecimiento, un estado de baja actividad de PKM2 también podría apoyar el crecimiento tumoral al permitir que las células cancerosas intestinales sobrevivan a la hipoxia.

Este trabajo proporciona evidencia convincente de que PKM2 y su ligando F1-P recientemente descrito median los efectos previamente no apreciados de la fructosa en los tejidos intestinales tanto normales como cancerosos. Los hallazgos también plantean varias preguntas relacionadas con nuestra comprensión actual de cómo el intestino maneja los nutrientes. En los animales sanos, las enzimas intestinales llamadas lipasas descomponen los lípidos ingeridos en productos que son absorbidos por las células intestinales y reenvasados ​​para su administración a través del sistema linfático y hacia la sangre. Por lo tanto, la cuestión de cómo los lípidos ingeridos en la dieta provocan un aumento de los lípidos en la sangre, como parece ocurrir en los ratones alimentados con JMAF incluso cuando las lipasas están inhibidas, según Taylor y sus colegas, requiere una mayor investigación. Quizás el alargamiento de las vellosidades esté relacionado con la filtración intestinal 8 y, cuando los alimentos grasos sobrepasan la capacidad enzimática de las lipasas, el exceso de lípidos de la dieta evita las células intestinales y se filtra al torrente sanguíneo.

El consumo de fructosa aumenta el nivel de expresión del transportador GLUT5 que ayuda a la entrada de fructosa en las células 5 , mejorando así la absorción de fructosa. No está claro si el alargamiento de las vellosidades proporciona un impulso adicional a la absorción de fructosa, lo que podría disminuir el derrame de fructosa en el colon y el hígado como consecuencia del consumo persistente de fructosa 5En tal escenario, aunque el alargamiento de las vellosidades promueve la absorción de grasas, también podría mitigar en parte los efectos nocivos de la fructosa en el hígado. Será interesante determinar cómo el complejo equilibrio entre las capacidades de absorción y metabólica del intestino para fructosa, lípidos y otros nutrientes, y la intersección de estos procesos con la actividad de los microorganismos en el colon juntos contribuyen a las condiciones relacionadas con la obesidad.

Teniendo en cuenta el potencial terapéutico de este trabajo, los experimentos de los autores sugieren fuertemente que PKM2 apoya la supervivencia de las células intestinales en las que se expresa. Sin embargo, PKM2 también se expresa en muchos otros tipos de células, como las células inmunes, que median las funciones necesarias para mantener la salud tanto del intestino como del hígado.

Curiosamente, a pesar de su capacidad para prevenir el alargamiento de las vellosidades mediado por JMAF, TEPP-46 no mejoró la esteatosis hepática en los experimentos de los autores. Este hallazgo contrasta con la disminución de la esteatosis inducida por fructosa que los autores observaron con la Pkm deleción que impide la expresión de PKM2. Esta discrepancia entre los enfoques genéticos y farmacológicos de la modulación de PKM2 plantea la posibilidad de que la acción combinada de los activadores de PKM2 sobre múltiples tipos de células pueda determinar en última instancia su capacidad para modular funciones tisulares específicas en la enfermedad. A pesar de las esperanzas iniciales, los activadores de PKM2 aún no han llegado a la clínica como terapias contra el cáncer. El trabajo de Taylor y sus colegas destaca el hecho de que obtener una comprensión profunda de los contextos de tejidos y enfermedades podría permitir a los investigadores sugerir nuevas áreas terapéuticas en las que la activación de PKM2 podría resultar útil. Independientemente, evitar las bebidas azucaradas por completo podría ser un buen comienzo para frenar la obesidad.

Fuentes:

1. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 6, 411 (2021).

2. van Buul, V. J., Tappy, L. & Brouns, F. J. Nutr. Res. Rev. 27, 119–130 (2014).

3. Stanhope, K. L. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 53, 52–67 (2016).

4. Taylor, S. R. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2 (2021).

5. Jang, C. et al. Cell Metab. 27, 351–361 (2018).

6. Andres-Hernando, A. et al. Cell Metab. 32, 117–127 (2020).

7. Zhao, S. et al. Nature 579, 586–591 (2020).

8. Todoric, J. et al. Nature Metab. 2, 1034–1045 (2020).

9. Softic, S., Cohen, D. E. & Kahn, C. R. Dig. Dis. Sci. 61, 1282–1293 (2016).

10. Goncalves, M. D. et al. Science 363, 1345–1349 (2019).

11. Dayton, T. L., Jacks, T. & Vander Heiden, M. G. EMBO Rep. 17, 1721–1730 (2016).

12. Luo, W. et al. Cell 145, 732–744 (2011).

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