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COVID-19. ¿'Superanticuerpos' para frenar el COVID-19 y ayudar a evitar futuras pandemias?; mAbs COVID-19

 

Anticuerpos que atacan a un coronavirus (impresión del artista). Los superanticuerpos que pueden neutralizar incluso las versiones más preocupantes del SARS-CoV-2 podrían usarse tanto para prevenir como para tratar infecciones. Fuente: Kiyoshi Takahase Segundo / Alamy Foto de stock

Empresas farmacéuticas están diseñando anticuerpos de nueva generación basados ​​en los tomados de individuos únicos cuyos sistemas inmunológicos pueden neutralizar cualquier variante de COVID-19, y también los coronavirus relacionados.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) otorgó la Autorización de uso de emergencia (EUA) a fines de mayo al sotrovimab, que proporciona una nueva arma terapéutica en la lucha contra el SARS-CoV-2 y los futuros coronavirus con potencial pandémico.

Según analistas e investigadores, los llamados super-anticuerpos, tales como sotrovimab debe tener una ventaja sobre terapias de primera generación anticuerpo monoclonal (mAb) para los COVID-19 a causa de su amplia capacidad de neutralización en la cara de las nuevas variantes de virus.

La terapia con anticuerpos de Vir Biotechnology y GlaxoSmithKline, un mAb de inmunoglobulina humana recombinante G1, es ahora el tercer tratamiento basado en mAb comercializado para personas con COVID-19 de leve a moderado que tienen un alto riesgo de progresión a una enfermedad grave. (Eli Lilly y Regeneron tienen cada uno un cóctel de dos mAb con EUA para la misma indicación). Y aunque las oportunidades de venta de todos estos productos deberían disminuir a medida que aumentan las tasas de vacunación en todo el mundo, se espera que haya un mercado sostenido de mAbs COVID-19 para ayudar a tratar a las personas que, por razones médicas, no pueden generar una respuesta inmunitaria adecuada a la vacunación o, por cualquier motivo, eligen no recibir la vacuna.

Según sus modelos, sotrovimab debería capturar alrededor del 10% del mercado mundial de mAb COVID-19 de $ 3 mil millones este año, aumentando al 30% del mercado de $ 1,67 mil millones en 2022.

Otros mAbs con reactividad cruzada en general podrían pronto estar compitiendo por la participación de mercado también, a medida que el dinero de la inversión fluya para apresurar a algunos de los principales candidatos a través del desarrollo clínico en etapa tardía. En abril, por ejemplo, Adagio Therapeutics recaudó $ 336 millones para financiar ensayos a gran escala de ADG20, un mAb que ahora se está evaluando para su uso como terapia y prevención. Empresas emergentes como Centivax, Corat Therapeutics, IDBiologics, Leyden Labs, Memo Therapeutics y SpikImm también están trabajando en mAbs de próxima generación para COVID-19. ¿La pandemia como fuente de negocio?

Sotrovimab tiene sus raíces en la sangre extraída en 2013 de una persona que se había recuperado del brote de 2003 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS); ADG20 tiene una historia de origen similar, mientras que la mayoría de los otros mAbs en etapa clínica se inspiraron en anticuerpos encontrados en supervivientes de COVID-19 más recientes. Luego, muchas empresas optimizaron sus mAb extendiendo la vida media, mejorando la actividad neutralizante, manipulando las funciones efectoras mediadas por la región constante (Fc) o aplicando alguna combinación de estas estrategias de ingeniería.

En estudios de laboratorio, el sotrovimab parece mantener su capacidad de neutralización contra todas las variantes de preocupación circulantes, incluidas algunas de las versiones más preocupantes del virus, identificadas por primera vez en Sudáfrica, Brasil e India. Varios de los principales candidatos a mAb de fase 3, incluidos ADG20 de Adagio, AZD7442 de AstraZeneca y BRII-196 y BRII-198 de Brii Biosciences, también lo hacen. Pero el cóctel de dos mAb de Eli Lilly se ve afectado por mutaciones de escape que se encuentran en estas variantes, al igual que uno de los agentes, casirivimab, en la combinación de mAb de Regeneron. El otro agente de Regeneron, imdevimab, conserva su actividad, en gran parte porque el mAb se dirige a un epítopo que no se superpone con el de su compañero de cóctel.

Esa no redundancia ofrece cierto grado de protección contra la resistencia mediada por variantes. Los anticuerpos individuales son vulnerables a mutaciones únicas, mientras que un cóctel de anticuerpos que se unen en sitios discretos proporciona "una póliza de seguro adicional".

Los estudios con ratones publicados en Cell , en el Journal of Experimental Medicine y como preimpresión en los últimos meses ahora apoyan esta idea. Pero el año pasado, cuando la carrera de mAb COVID-19 se estaba calentando, muchas empresas, incluidas AstraZeneca, Eli Lilly, Abpro y otras, optaron por reducir las funciones efectoras en sus mAbs. Querían minimizar el riesgo de aumento de la infección viral dependiente de anticuerpos , un fenómeno en el que los anticuerpos específicos del virus pueden promover, en lugar de inhibir, la enfermedad.

Esto puede ser un problema real con ciertos patógenos, incluidos el virus sincitial respiratorio y el virus del dengue, pero los investigadores se dieron cuenta desde el principio de que no parecía ser un problema con el SARS-CoV-2. Entonces no solo se dejó intactas las funciones efectoras de sotrovimab, sino que también se diseñó su sucesor, el mAb de continuación VIR-7832, para que tuviera una efectividad aún mayor.

La intención es hacer que la vacuna de anticuerpos sea una vacuna para que no solo proteja al individuo, sino que también genere una respuesta inmune que lo sobreviva a través de la generación de respuestas de células T CD4 + y CD8 + específicas de patógenos

Los científicos están trabajando para demostrar el concepto de ingeniería Fc con un mAb anti-influenza probado en ratones. En las pruebas de fase 1, los médicos encontraron que una sola dosis del mAb ADG20 produjo un nivel similar de actividad neutralizadora de virus en la sangre al observado entre las personas vacunadas contra COVID-19 con uno de los productos basados ​​en ARNm comercializados. El perfil farmacocinético también indicó que la protección podría durar hasta un año. Se están realizando dos grandes ensayos mundiales.

ADG20, al igual que algunos otros mAbs candidatos en etapa tardía como AZD7442, también ofrece la conveniencia de las inyecciones intramuscularesTodos los mAb que ya tienen EUA deben administrarse por vía intravenosa, aunque las versiones formuladas para administración intramuscular o subcutánea se encuentran ahora en pruebas clínicas.

Algunas empresas también están comenzando a explorar la administración inhalada. Boehringer Ingelheim, por ejemplo, está evaluando las versiones infundidas e inhaladas de su mAb de fase 2 antes de decidir qué vía de administración avanzar en las pruebas fundamentales. El 3 de junio, los científicos de IGM Biosciences describieron datos prometedores en ratones sobre su producto pulverizado por vía nasal, la inmunoglobulina M mAb IGM-6286. Y a principios de este año, Leyden Labs se lanzó con € 40 millones ($ 49 millones) para respaldar una cartera de productos intranasales que protegen contra virus respiratorios como la influenza y el SARS-CoV-2.

Así mismo, la empresa Leyden Labs está trabajando en el desarrollo de un aerosol nasal  para frustrar la replicación viral en el sitio de la infección. Y debido a su administración localizada, los pacientes pueden salirse con la suya con dosis mucho más bajas de las que de otro modo necesitarían para cualquier agente administrado por vía sistémica. 

Cualquiera que sea el mecanismo de administración de mAb, el hecho de que se esté produciendo tanto desarrollo y experimentación terapéutica en la actualidad en respuesta al COVID-19 debería mejorar la preparación para el futuro. No solo ahora hay productos como sotrovimab en el mercado que ofrecen una amplia protección, sino que los enfoques de ingeniería que se están probando ahora para combatir los coronavirus deberían ayudar a informar las mejores prácticas para crear mAbs diseñados para frustrar otros virus. .

Fuente: Dolgin, E. ‘Super-antibodies’ could curb COVID-19 and help avert future pandemics. Nat Biotechnol 39, 783–785 (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-00980-x

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