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SALUD. Los científicos descubren una forma rara de ELA que puede afectar a los niños

 


Un estudio dirigido por los NIH y la USU vincula la ELA con un gen productor de grasa y traza una terapia genética.

En un reciente estudio, un equipo internacional de investigadores dirigido por científicos de los Institutos Nacionales de Salud y la Universidad de Servicios Uniformados (USU) descubrió una forma nueva y única de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). A diferencia de la mayoría de los casos de ELA, la enfermedad comenzó a atacar a estos pacientes durante la infancia, empeoró más lentamente de lo habitual y se vinculó a un gen, llamado SPTLC1, que forma parte del sistema de producción de grasa del cuerpo. 

Los resultados preliminares sugirieron que silenciar genéticamente la actividad de SPTLC1 sería una estrategia eficaz para combatir este tipo de ELA.

La ELA es una enfermedad paralizante y, a menudo, mortal que suele afectar a personas de mediana edad. Los científicos han descubierto que una forma genética de la enfermedad también puede amenazar a los niños. Los resultados del estudio muestran por primera vez que la ELA puede ser causada por cambios en la forma en que el cuerpo metaboliza los lípidos 

Se espera que estos resultados ayuden a los médicos a reconocer esta nueva forma de ELA y conduzcan al desarrollo de tratamientos que mejorarán la vida de estos niños y adultos jóvenes. También, que los resultados proporcionen nuevas pistas para comprender y tratar otras formas de la enfermedad.

El estudio comenzó con Claudia Digregorio, una joven de la región de Apulia en Italia. Su caso había sido tan irritante que el Papa Francisco le impartió una bendición en persona en el Vaticano antes de que se fuera a Estados Unidos para ser examinada por el equipo del Dr. Bönnemann en el Centro Clínico de los NIH.


Los investigadores de los NIH descubrieron una nueva forma de ELA que comienza en la niñez. El estudio relacionó la enfermedad con un gen llamado SPLTC1. Como parte del estudio, el científico principal de los NIH Carsten Bonnemann, MD, (derecha) examinó a Claudia Digregorio (izquierda), una paciente de la región de Apulia en Italia. Fuente: Cortesía de NIH / NINDS


Como muchos de los otros pacientes, Claudia necesitaba una silla de ruedas para moverse y un tubo de traqueotomía implantado quirúrgicamente para ayudar con la respiración. Los exámenes neurológicos realizados por el equipo revelaron que ella y los demás tenían muchas de las características distintivas de la ELA, incluidos músculos severamente debilitados o paralizados. Además, los músculos de algunos pacientes mostraban signos de atrofia cuando se examinaban con un microscopio o con escáneres no invasivos.

Sin embargo, esta forma de ELA parecía ser diferente. A la mayoría de los pacientes se les diagnostica ELA alrededor de los 50 a 60 años de edad. Luego, la enfermedad empeora tan rápidamente que los pacientes generalmente mueren dentro de los tres a cinco años posteriores al diagnóstico. Por el contrario, los síntomas iniciales, como caminar con los dedos de los pies y espasticidad, aparecieron en estos pacientes alrededor de los cuatro años de edad. Además, al final del estudio, los pacientes habían vivido entre cinco y 20 años más.

“Estos pacientes jóvenes tenían muchos de los problemas de las neuronas motoras superiores e inferiores que son indicativos de ELA”, dijo Payam Mohassel, MD, investigador clínico del NIH y autor principal del estudio. “Lo que hizo que estos casos fueran únicos fue la temprana edad de aparición y la progresión más lenta de los síntomas. Esto nos hizo preguntarnos qué estaba detrás de esta forma distinta de ELA ".

Las primeras pistas vinieron del análisis del ADN de los pacientes. Los investigadores utilizaron herramientas genéticas de próxima generación para leer los exomas de los pacientes, las secuencias de ADN que contienen las instrucciones para producir proteínas. Descubrieron que los pacientes tenían cambios notables en la misma porción estrecha del gen SPLTC1. Cuatro de los pacientes heredaron estos cambios de uno de sus padres. Mientras tanto, los otros seis casos parecían ser el resultado de lo que los científicos llaman mutaciones "de novo" en el gen. Estos tipos de mutaciones pueden ocurrir espontáneamente a medida que las células se multiplican rápidamente antes o poco después de la concepción.

También se sabe que las mutaciones en SPLTC1 causan un trastorno neurológico diferente llamado neuropatía hereditaria sensorial y autónoma tipo 1 (HSAN1)La proteína SPLTC1 es una subunidad de una enzima, llamada SPT, que cataliza la primera de varias reacciones necesarias para producir esfingolípidos. Las mutaciones HSAN1 hacen que la enzima produzca versiones atípicas y dañinas de esfingolípidos.

Al principio, el equipo pensó que las mutaciones causantes de ELA que descubrieron podrían producir problemas similares. Sin embargo, los análisis de sangre de los pacientes no mostraron signos de esfingolípidos dañinos. Estudios anteriores han sugerido que la suplementación con serina puede ser un tratamiento eficaz para HSAN1. Con base en sus resultados, los autores de este estudio recomendaron evitar la suplementación con serina al tratar a los pacientes con ELA.

A continuación, el equipo del Dr. Dunn realizó una serie de experimentos que demostraron que las mutaciones que causan la ELA impiden que otra proteína llamada ORMDL inhiba la actividad de la SPT.

“Nuestros resultados sugieren que estos pacientes con ELA esencialmente viven sin un freno en la actividad de SPT. SPT está controlado por un circuito de retroalimentación. Cuando los niveles de esfingolípidos son altos, las proteínas ORMDL se unen y ralentizan la SPT. Las mutaciones que estos pacientes llevan esencialmente cortocircuitan este circuito de retroalimentación ”, dijo el Dr. Dunn. "Pensamos que restaurar este freno puede ser una buena estrategia para tratar este tipo de ELA".

Para probar esta idea, el equipo de Bönnemann creó pequeñas hebras interferentes de ARN diseñadas para desactivar los genes SPLTC1 mutantes que se encuentran en los pacientes. Los experimentos en las células de la piel de los pacientes mostraron que estas cadenas de ARN redujeron los niveles de actividad del gen SPLTC1 y restauraron los niveles de esfingosina a la normalidad.

Los resultados preliminares sugieren que se estaría en camino de utilizar una estrategia de silenciamiento génico de precisión para tratar a pacientes con este tipo de ELA. Además, se están explorando otras formas de pisar el freno que ralentiza la actividad del SPT . El objetivo final es traducir estas ideas en tratamientos efectivos para los pacientes que actualmente no tienen opciones terapéuticas.

Fuente: “Childhood Amyotrophic Lateral Sclerosis Caused by Excess Sphingolipid Synthesis” by Mohassel, P. et al., 31 May 2021, Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-021-01346-1


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