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SALUD. Ensayo histórico CRISPR se muestra prometedor contra una enfermedad mortal

 

El complejo CRISPR-Cas9 (blanco y azul) puede cortar el ADN (verde), inhabilitando los genes que causan enfermedades. Fuente: Ella Maru Studio / Science Photo Library

La administración de un tratamiento de edición genética directamente en el cuerpo podría ser una forma segura y eficaz de tratar una afección poco común que pone en peligro la vida.

Los resultados preliminares de un ensayo clínico histórico sugieren que la edición de genes CRISPR-Cas9 se puede implementar directamente en el cuerpo para tratar enfermedades.

El estudio es el primero en demostrar que la técnica puede ser segura y eficaz si los componentes CRISPR-Cas9, en este caso dirigidos a una proteína que se produce principalmente en el hígado, se infunden en el torrente sanguíneo. En el ensayo, seis personas con una enfermedad rara y mortal llamada amiloidosis por transtiretina recibieron un único tratamiento con la terapia de edición genética. Todos experimentaron una caída en el nivel de una proteína deformada asociada con la enfermedad. Aquellos que recibieron la mayor de las dos dosis analizadas vieron que los niveles de la proteína, llamada TTR, disminuyeron en un promedio del 87%.

El tratamiento fue desarrollado por Intellia Therapeutics de Cambridge, Massachusetts y Regeneron de Tarrytown, Nueva York. Publicaron los resultados del ensayo en The New England Journal of Medicine y los presentaron en una reunión en línea de la Peripheral Nerve Society el 26 de junio.

Los resultados anteriores de los ensayos clínicos CRISPR-Cas9 han sugerido que la técnica se puede utilizar en células que se han extraído del cuerpo. Las células se editan y luego se reingresan en los participantes del estudio. Pero poder editar genes directamente en el cuerpo abriría la puerta al tratamiento de una gama más amplia de enfermedades.

Tratando lo intratable

La amiloidosis por transtiretina se produce cuando las moléculas de la proteína TTR se pliegan en la forma incorrecta y se agrupan, formando fibras que interfieren con la función de los órganos. La enfermedad ataca principalmente al corazón y los nervios. Una forma hereditaria de la enfermedad afecta a unas 50.000 personas en todo el mundo; más de 100 mutaciones en el gen TTR se han relacionado con la amiloidosis por transtiretina.

La afección puede causar enfermedades cardíacas, dolor y la muerte, y hasta hace poco, los médicos podían hacer poco para tratarla. 

Pero la amiloidosis por transtiretina se ha convertido en un objetivo principal para las nuevas tecnologías médicas que tienen como objetivo desactivar los genes que causan enfermedades. Está definitivamente relacionado con la producción de una proteína en particular: detiene la producción de esa proteína y los síntomas de la enfermedad dejan de progresar y, en algunos casos, se revierten.

En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. aprobó dos medicamentos para tratar la amiloidosis por transtiretina, los cuales reducen la producción de TTR al dirigirse al ARN mensajero que lo codifica. Pero aunque estos medicamentos reducen la TTR en aproximadamente un 80% y prolongan la supervivencia, deben tomarse de forma rutinaria para mantener bajos los niveles de TTR y no siempre detienen la progresión de la enfermedad.

La mayor parte de la proteína TTR se produce en el hígado, un órgano que absorbe fácilmente los medicamentos de la sangre. Esa característica es clave: aunque CRISPR – Cas9 ha sido aclamado como una forma revolucionaria de tratar enfermedades, tiene limitaciones. La técnica requiere una enzima de corte de ADN, llamada Cas9, y un fragmento de ARN, llamado ARN guía, para dirigirlo al lugar adecuado en el genoma. Estos deben empaquetarse de una manera que los proteja de la degradación y deben entregarse en el lugar del cuerpo donde se necesitan.

El ensayo encierra moléculas de ARN que codifican el ARN guía y la proteína Cas9 en nanopartículas hechas de biomoléculas llamadas lípidos, que pueden ser absorbidas por el hígado. El ARN guía envía Cas9 para cortar el gen TTR. Los procesos de reparación del ADN de la célula reparan la ruptura, pero a menudo cometen errores que pueden desactivar el gen y detener la producción de la proteína TTR.

Un mes después del tratamiento, la producción de TTR se redujo en todos los participantes. En una persona que recibió la más alta de las dos dosis probadas, se redujo en un 96%, un resultado, a priori, impresionante. Los tratamientos actuales pueden reducir la TTR hasta en un 80%. Pero dice que una terapia que reduzca aún más la producción de TTR aumentaría la posibilidad de que los síntomas de sus pacientes dejen de empeorar, e incluso podría conducir a una mejora.

Médula ósea y más allá

Los investigadores esperarán ansiosamente los datos de más participantes, y querrán saber cómo les va a todos los participantes durante un período de tiempo más largo. Pero los resultados actuales son suficientes para alimentar la esperanza de que CRISPR-Cas9 algún día pueda ayudar a tratar no solo la amiloidosis por transtiretina, sino también otras afecciones.

El ensayo también ha demostrado que puede administrar componentes CRISPR-Cas9 a las células de la médula ósea en ratones con el objetivo de tratar la anemia de células falciformes que no requiera el trasplante de médula ósea arduo y arriesgado que se usa en los ensayos de edición de genes en curso para la enfermedad.

Otra empresa, Editas Medicine en Cambridge, Massachusetts, ha codificado componentes CRISPR-Cas9 en un virus desactivadoEditas está probando esto en personas con un trastorno hereditario que causa ceguera, pero el virus debe inyectarse directamente en el ojo, donde debe realizarse la edición genética.

Las técnicas para entregar componentes CRISPR – Cas9 a varias partes del cuerpo están avanzando rápidamente y pronto veremos una aplicación mucho más amplia de la edición del genoma.

Fuentes:

CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. Julian D. Gillmore et al. June 26, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2107454

Nature. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01776-4

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