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SALUD. Diabetes: seguridad cardiovascular en los tratamientos

 

Imagen: Ittipol Nampochai / EyeEm

En 2008, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitieron un borrador de guía para la industria farmacéutica para abordar la necesidad de una evaluación más exhaustiva de la seguridad cardiovascular en el desarrollo de medicamentos para la diabetes. 

Lo hicieron porque varios ensayos sugirieron que la reducción intensiva de glucosa no necesariamente disminuye los eventos cardiovasculares e incluso puede causar daño. Esto era preocupante porque la diabetes se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. La FDA y la EMA recomendaron que se diseñen nuevos ensayos de medicamentos contra la diabetes para demostrar, como mínimo, que no hay un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Los niveles de HbA 1c , el estándar de oro para evaluar el control glucémico, siguieron siendo el resultado primario recomendado para los nuevos ensayos. Sin embargo, se recomendó a los patrocinadores que involucraran a un comité de criterios de valoración cardiovascular independiente en los nuevos ensayos, así como que diseñaran estudios de fase II y fase III de tal manera que los criterios de valoración cardiovasculares pudieran compararse fácilmente en los metanálisis.

Los ensayos clínicos de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 fueron de los primeros en medir los resultados cardiovasculares. Estos estudios tuvieron gran éxito en demostrar la no inferioridad del riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con el placebo, pero no hubo evidencia de beneficio. 

En 2015, el estudio EMPA-REG, que evaluó los efectos de la empagliflozina (un inhibidor del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2i) en personas con DM2, mayores de 60 años y con enfermedad cardiovascular conocida, tomó al mundo por sorpresa. El estudio demostró no solo que no había un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, sino que el tratamiento con empagliflozina resultó en una reducción beneficiosa significativa en un resultado cardiovascular combinado (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular fatal y no fatal), además de reducciones sustanciales en la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica, durante un período de tiempo medio de 3,1 años.

En 2019, Zelniker et al. informaron los resultados de un metanálisis de tres ensayos principales de SGLT2is que incluyeron a 34 322 pacientes, el 60% de los cuales tenían enfermedad aterosclerótica establecida. Encontraron que el tratamiento con SGLT2is en todos los ensayos redujo la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en un 11%, lo que sugiere un beneficio cardiovascular moderado de efecto de clase para SGLT2is. Sin embargo, este beneficio solo se observó en pacientes con enfermedad aterosclerótica existente

El análisis también mostró reducciones sustanciales en la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, independientemente de si los pacientes tenían antecedentes de enfermedad aterosclerótica o insuficiencia cardíaca. También se encontró que otros resultados secundarios, incluida la enfermedad renal crónica (ERC), se vieron afectados positivamente por el tratamiento con SGLT2is.

Otro metanálisis de 2019 informó los resultados cardiovasculares de siete ensayos que probaron agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, con datos de 56.004 participantes. Kristensen y col. informaron una reducción general del 12% en MACE, así como reducciones en la mortalidad por todas las causas, hospitalizaciones debido a insuficiencia cardíaca y un resultado de enfermedad renal combinada.

La cuestión de si los efectos beneficiosos observados sobre la enfermedad cardiovascular y renal son atribuibles a un mejor control glucémico o si están mediados por mecanismos independientes está sujeta a debate e investigación en curso. Sin embargo, los resultados mixtos de los resultados cardiovasculares en los ensayos individuales, así como los beneficios para la insuficiencia cardíaca y los riñones que se extienden a los pacientes sin diabetes, sugieren que estos efectos no pueden deberse únicamente a un mejor control glucémico.

Los beneficios clínicos inesperados pero abrumadores conferidos por las terapias hipoglucemiantes de nueva generación han provocado una verdadera revolución en el manejo de la diabetes tipo 2, brindando a los pacientes y médicos más opciones para reducir la carga de complicaciones crónicas asociadas con la enfermedad.

Para saber más

Elgendy, I. Y. et al. Cardiovascular safety of dipeptidyl-peptidase IV inhibitors: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am. J. Cardiovasc. Drugs 17, 143–155 (2017).

Zinman, B. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 373, 2117–2128 (2015).

Neal, B. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 377, 644–657 (2017).

Wiviott, S. D. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 380, 347–357 (2019).

Pfeffer, M. A. et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. 373, 2247–2257 (2015).

Marso, S. P. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 375, 311–322 (2016).

Marso, S. P. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 375, 1834–1844 (2016).

Hernandez, A. F. et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 392, 1519–1529 (2018).

Holman, R. R. et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 377, 1228–1239 (2017).

Gerstein, H. C. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 394, 121–130 (2019).

Husain, M. et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 381, 841–851 (2019).

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