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SALUD. Analgésico natural: una nueva investigación avanza en el tratamiento del dolor crónico

 

Flor de molinillo. Fuente: LIH

LIH y RTI International presentan el modo de acción del analgésico natural conolidina y desarrollan una nueva molécula con propiedades farmacológicas mejoradas.

Sobre la base de sus hallazgos anteriores, los científicos del grupo de Inmunofarmacología e Interactómica del Departamento de Infección e Inmunidad del Instituto de Salud de Luxemburgo (LIH), en colaboración con el Centro para el Descubrimiento de Medicamentos de RTI International (RTI), una investigación sin fines de lucro instituto, han demostrado que la conolidina, un analgésico natural derivado de la flor del molinillo y utilizado tradicionalmente en la medicina china, interactúa con el receptor opioide ACKR3 / CXCR7 recientemente identificado que regula los péptidos opioides producidos naturalmente en el cerebro. 

Los investigadores también desarrollaron un análogo sintético de conolidina, RTI-5152-12, que muestra una actividad aún mayor sobre el receptor. Estos hallazgos fueron publicados el 3 de junio en la prestigiosa revista internacional 'Signal Transduction and Targeted Therapy' (grupo editorial Nature).

Los péptidos opioides son pequeñas proteínas que median el alivio del dolor y las emociones, incluida la euforia, la ansiedad, el estrés y la depresión, al interactuar con cuatro receptores clásicos ("interruptores moleculares") en el cerebro. El Dr. Andy Chevigné, Jefe de Inmunofarmacología e Interactómica, y su equipo habían identificado previamente el receptor de quimiocinas ACKR3 como un quinto receptor opioide atípico novedoso, con alta afinidad por varios opioides naturales (Nature Communications, Meyrath et al. 2020). 

ACKR3 funciona como un "eliminador" que "atrapa" los opioides secretados y evita que se unan a los receptores clásicos, lo que reduce su actividad analgésica y actúa como regulador del sistema opioide. En el estudio actual, los investigadores identificaron al ACKR3 como el objetivo más sensible para la conolidina, un alcaloide con propiedades analgésicas, mediante el cribado de más de 240 receptores para determinar su capacidad para ser activados o inhibidos por esta molécula.

Los científicos confirmaron que la conolidina se une al receptor de opioides ACKR3 recientemente identificado, mientras que no muestra afinidad por los otros cuatro receptores de opioides clásicos. Al hacerlo, la conolidina bloquea ACKR3 y evita que atrape los opioides secretados naturalmente, lo que a su vez aumenta su disponibilidad para interactuar con los receptores clásicos. Este mecanismo molecular es la base de los efectos beneficiosos de este medicamento de uso tradicional sobre el alivio del dolor.

Paralelamente a caracterizar la interacción entre conolidine y ACKR3, los dos equipos dieron un paso más. Los científicos desarrollaron una variante modificada de conolidina, a la que llamaron "RTI-5152-12", que se une exclusivamente a ACKR3 con una afinidad aún mayor. Al igual que LIH383, un compuesto patentado desarrollado previamente por el Dr. Andy Chevigné y su equipo, se postula que el RTI-5152-12 aumenta los niveles de péptidos opioides que se unen a los receptores opioides clásicos en el cerebro, lo que resulta en una mayor actividad analgésica. 

Los equipos de investigación de LIH-RTI establecieron un acuerdo de colaboración y presentaron una solicitud de patente conjunta en diciembre de 2020.

El descubrimiento de ACKR3 como un objetivo de conolidina enfatiza aún más el papel de este receptor recién descubierto en la modulación del sistema opioide y, en consecuencia, en la regulación de nuestra percepción del dolor.

Estos hallazgos también podrían significar que la conolidina, y potencialmente también sus análogos sintéticos, podrían traer nuevas esperanzas para el tratamiento del dolor crónico y la depresión, particularmente dado el hecho de que la conolidina desencadena menos efectos secundarios perjudiciales, a saber, adicción, tolerancia y problemas respiratorios, asociados con los medicamentos opioides de uso común como la morfina y el fentanilo.

Fuente: “The natural analgesic conolidine targets the newly identified opioid scavenger ACKR3/CXCR7” by Martyna Szpakowska, Ann M. Decker, Max Meyrath, Christie B. Palmer, Bruce E. Blough, Ojas A. Namjoshi and Andy Chevigné, 2 June 2021, Signal Transduction and Targeted Therapy.
DOI: 10.1038/s41392-021-00548-w


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