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SALUD. Anticuerpos experimentales para el Parkinson y el Alzheimer pueden causar inflamación dañina

 

Los científicos de Scripps Research encuentran evidencia de que los tratamientos con anticuerpos en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas pueden desencadenar una respuesta inflamatoria que erosiona sus efectos positivos. En la imagen: neuronas dopaminérgicas en rojo y microglía en verde. Fuente: Laboratorio Lipton, Investigación Scripps

Los científicos encuentran evidencia de que los tratamientos basados ​​en anticuerpos en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas pueden desencadenar una respuesta inflamatoria en las células inmunes del cerebro humano, erosionando sus efectos positivos.

Un equipo dirigido por científicos de Scripps Research ha hecho un descubrimiento que sugiere que las terapias de anticuerpos experimentales para el Parkinson y el Alzheimer tienen un efecto adverso involuntario (inflamación del cerebro) que puede tener que contrarrestarse para que estos tratamientos funcionen según lo previsto.

Los tratamientos experimentales con anticuerpos para el Parkinson se dirigen a grupos anormales de la proteína alfa-sinucleína, mientras que los tratamientos experimentales con anticuerpos para el Alzheimer se dirigen a grupos anormales de proteína beta amiloide. A pesar de los resultados prometedores en ratones, estos tratamientos potenciales hasta ahora no han tenido mucho éxito en los ensayos clínicos.

"Nuestros hallazgos proporcionan una posible explicación de por qué los tratamientos con anticuerpos aún no han tenido éxito contra las enfermedades neurodegenerativas", dice el coautor principal del estudio, Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair en el Departamento de Medicina Molecular y codirector fundador de el Centro de Nuevos Medicamentos de Neurodegeneración en Scripps Research.

Lipton, también neurólogo clínico, dice que el estudio marca la primera vez que los investigadores examinan la inflamación cerebral inducida por anticuerpos en un contexto humano. La investigación anterior se llevó a cabo en cerebros de ratones, mientras que el estudio actual utilizó células cerebrales humanas.

Un enfoque que puede necesitar ajustes

Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson afectan a millones de personas en todo el mundo. Estas enfermedades generalmente se caracterizan por la diseminación de grupos de proteínas anormales en el cerebro, con diferentes mezclas de proteínas que predominan en diferentes trastornos.

Una estrategia de tratamiento obvia, que las compañías farmacéuticas comenzaron a seguir en la década de 1990, es inyectar a los pacientes con anticuerpos que se dirijan específicamente a estos grupos de proteínas y los eliminen, también llamados agregados.

Los agregados han incluido no solo los grupos grandes que los patólogos observan en los cerebros de los pacientes en la autopsia, sino también los grupos mucho más pequeños y difíciles de detectar llamados oligómeros que ahora se consideran ampliamente los más dañinos para el cerebro.

Exactamente cómo estos grupos de proteínas dañan las células cerebrales es un área de investigación activa, pero la inflamación es un factor contribuyente probableEn el Alzheimer, por ejemplo, se sabe que los oligómeros beta amiloides cambian las células inmunitarias del cerebro llamadas microglía a un estado inflamatorio en el que pueden dañar o matar las neuronas sanas cercanas.

Hallazgo sorpresa

Lipton y sus colegas estaban estudiando la capacidad de los oligómeros de alfa sinucleína para desencadenar este estado inflamatorio cuando se encontraron con un hallazgo sorprendente: mientras que los oligómeros por sí solos desencadenaron la inflamación en microglía derivada de células madre humanas, la adición de anticuerpos terapéuticos empeoró esta inflamación, no mejor. El equipo rastreó este efecto no a los anticuerpos en sí, sino a los complejos formados con los anticuerpos y sus objetivos de alfa sinucleína.

Los agregados beta amiloide a menudo coexisten con los agregados de alfa sinucleína que se observan en los cerebros de Parkinson, al igual que la alfa sinucleína a menudo coexiste con la beta amiloide en los cerebros de Alzheimer.

En el estudio, los investigadores agregaron oligómeros beta amiloides a su mezcla, imitando lo que sucedería en un caso clínico, y encontraron que empeoraba la inflamación. La adición de anticuerpos anti-beta amiloide lo empeoró aún más. Descubrieron que tanto los anticuerpos alfa sinucleína como los anticuerpos beta amiloide empeoraban la inflamación cuando alcanzaban con éxito sus objetivos oligoméricos.

Lipton señala que prácticamente todos los estudios previos de los efectos de los tratamientos experimentales con anticuerpos se realizaron con microglía de ratón, mientras que los experimentos clave de este estudio se realizaron con microglía de origen humano, ya sea en cultivos celulares o trasplantados en el cerebro de ratones cuyo sistema inmunológico había ha sido diseñado para adaptarse a la microglía humana.

La inflamación microglial del tipo observado en el estudio, agrega, posiblemente podría revertir cualquier beneficio del tratamiento con anticuerpos en un paciente sin ser clínicamente obvio.

Lipton dice que él y sus colegas han desarrollado recientemente un fármaco experimental que puede contrarrestar esta inflamación y, por lo tanto, restaurar cualquier beneficio del tratamiento con anticuerpos en el cerebro humano. Están trabajando activamente en esto ahora.

Fuente: “Soluble α-synuclein–antibody complexes activate the NLRP3 inflammasome in hiPSC-derived microglia” by Dorit Trudler, Kristopher L. Nazor, Yvonne S. Eisele, Titas Grabauskas, Nima Dolatabadi, James Parker, Abdullah Sultan, Zhenyu Zhong, Marshall S. Goodwin, Yona Levites, Todd E. Golde, Jeffery W. Kelly, Michael R. Sierks, Nicholas J. Schork, Michael Karin, Rajesh Ambasudhan and Stuart A. Lipton, 29 March 2021, Proceedings of the National Academy of SciencesDOI: 10.1073/pnas.2025847118

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