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COVID-19. Los medicamentos contra la hepatitis C aumentan la actividad antiviral del Remdesivir contra COVID-19

 

Reproducción creativa de partículas de SARS-CoV-2 (no a escala). Crédito: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH

Remdesivir es actualmente el único fármaco antiviral aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de pacientes con COVID-19. En un artículo publicado esta semana en Cell Reports, investigadores de la Universidad de Texas en Austin, el Instituto Politécnico Rensselaer (RPI) y la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai demostraron que cuatro medicamentos utilizados para tratar la hepatitis C hacen que el remdesivir inhiba 10 veces mejor el coronavirus en cultivos celulares.

Estos resultados indican que una mezcla que contiene remdesivir y un medicamento reutilizado contra el virus de la hepatitis C (VHC) podría funcionar como una terapia antiviral combinada para el SARS-CoV-2. Tal antiviral podría proporcionar un tratamiento inmediato para las personas no vacunadas que se infectan y para las personas vacunadas cuya inmunidad ha disminuido.

Debido a que estos medicamentos contra la hepatitis ya están aprobados para su uso y se conocen sus posibles efectos secundarios, dicha  podría probarse en humanos más rápidamente que con un nuevo medicamentoSin embargo, un gran inconveniente del remdesivir es que debe administrarse por vía intravenosa, lo que limita su uso a los pacientes ya ingresados ​​en el hospital.

"Nuestro objetivo es desarrollar una combinación de medicamentos orales que puedan administrarse a pacientes ambulatorios antes de que estén lo suficientemente enfermos como para requerir hospitalización", dijo Robert M. Krug, profesor emérito de biociencias moleculares en UT Austin y coautor del artículo. "Los medicamentos contra el VHC que mejoran la actividad antiviral del remdesivir son medicamentos orales. Idealmente, necesitaríamos un  oral que inhiba el SARS-CoV-2 de la misma manera que el remdesivir para desarrollar un tratamiento combinado eficaz".

Krug ayudó a iniciar el proyecto de investigación y colaboró ​​en el diseño de experimentos, la interpretación de los resultados y la redacción del artículo. Los  fueron realizados por dos grupos de colaboradores: Gaetano Montelione, profesor de química y , y los becarios postdoctorales Khushboo Bafna y Balasubramanian Harish, todos de RPI; y Kris White y Adolfo García-Sastre, profesores de microbiología en Mount Sinai.

Remdesivir se dirige a una parte del coronavirus SARS-CoV-2 llamada ARN polimerasa, que permite que el virus se replique o haga copias de sí mismo. Los medicamentos contra el VHC, por otro lado, se dirigen a otras dos partes del VHC que también son críticas para la , llamadas proteasas.

Esta investigación fue motivada por el hallazgo de Montelione y Bafna de una sorprendente similitud entre las estructuras de las proteasas del VHC y una de las proteasas del SARS-CoV-2, llamada  principalSe preguntaron si los medicamentos existentes que se unen e inhiben una proteasa del VHC también podrían unirse e inhibir esta proteasa del SARS-CoV-2.

Usando una supercomputadora para modelar cómo los medicamentos se unen a las proteínas virales, los investigadores del RPI predijeron que 10 medicamentos contra el VHC se unirían perfectamente a una proteasa del SARS-CoV-2. Los investigadores de Mount Sinai probaron siete de estos medicamentos en una instalación segura de biocontención por su capacidad para inhibir la replicación del virus SARS-CoV-2 en células humanas y de monos que crecen en cultivo.

Los siete medicamentos contra el VHC inhibieron la replicación del virus, pero todos los colaboradores se sorprendieron al descubrir que cuatro de ellos (simeprevir, vaniprevir, paritaprevir y grazoprevir) inhibían un tipo completamente diferente de proteasa del SARS-CoV-2, llamada proteasa similar a la papaína. Y esa diferencia resultó ser importante. Cuando se probó la inhibición del virus en cada uno de los siete medicamentos contra el VHC en combinación con remdesivir, solo los cuatro que tenían como objetivo la proteasa inesperada aumentaron la eficacia del remdesivir, hasta diez veces.

Más información: Khushboo Bafna et al, Hepatitis C Virus Drugs That Inhibit the SARS-CoV-2 Papain-Like Protease Synergize with Remdesivir to Suppress Viral Replication in Cell Culture, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109133

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