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SALUD. Nueva prueba genética detecta eficazmente cánceres hereditarios

 

Una sola prueba puede identificar la multitud de fuentes conocidas de variación genética subyacente al síndrome de deficiencia de reparación de desajustes en los cánceres heredados de colon, endometrio y otros cánceres, informan los investigadores en The Journal of Molecular Diagnostics .

Los investigadores han desarrollado un nuevo protocolo integrado de secuenciación de ADN genético / epigenético conocido como MultiMMR que puede identificar la presencia y la causa de la deficiencia de reparación de desajustes (MMR) en una sola prueba de una pequeña muestra de ADN en el colon, endometrio y otros cánceres. Esta alternativa a los complejos flujos de trabajo de pruebas de varios pasos también puede determinar las causas de la deficiencia de MMR que a menudo pasan por alto las pruebas clínicas actuales. Sus resultados se presentan en The Journal of Molecular Diagnostics , publicado por Elsevier.

Los genes MMR monitorean y reparan los errores que pueden ocurrir en la replicación y recombinación celular normal. En algunos cánceres heredados y adquiridos, uno o más de los genes MMR están desactivados. 

“El impacto de MultiMMR es amplio. Los tumores con deficiencia de MMR responden bien a las nuevas inmunoterapias contra el cáncer ”, explica el investigador principal Trevor J. Pugh, PhD, Departamento de Biofísica Médica de la Universidad de Toronto; Princess Margaret Cancer Center, University Health Network; y el Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer, Toronto, ON, Canadá. "Determinar si una persona tiene una forma hereditaria de deficiencia de MMR también puede permitir a los médicos inscribir a los pacientes en vigilancia activa, participar en estrategias de reducción de riesgos y proporcionar pruebas genéticas a los familiares, lo que podría mejorar los resultados del paciente".

Las pruebas clínicas estándar para la deficiencia de MMR pueden ser inconsistentes, requiriendo múltiples pruebas y tipos de experiencia, lo que resulta en una atención subóptima para los pacientes. Las pruebas de secuenciación de próxima generación han ganado popularidad y se están utilizando en laboratorios clínicos. Sin embargo, no identifican todas las variaciones genéticas de la deficiencia de MMR y a menudo se requieren pruebas adicionales.

El MultiMMR prueba simultáneamente la metilación del promotor, las mutaciones, el estado del número de copias, la pérdida de heterocigosidad de la copia neutra y la inestabilidad de microsatélites de una pequeña cantidad de ADN. 

DATOS DEL ESTUDIO

En este estudio, los investigadores secuenciaron el ADN de 142 muestras (82 normales y 60 tumorales) de 82 pacientes con cánceres colorrectales, endometriales y cerebrales asociados a MMR. Como control positivo, los resultados de 45 pacientes se compararon con pruebas clínicas anteriores utilizando ensayos convencionales. También utilizaron MultiMMR para perfilar un control de ADN disponible comercialmente que incluye 11 variantes que son difíciles de detectar con la secuenciación de próxima generación.

Para detectar la presencia de deficiencia de MMR, los análisis de inestabilidad de microsatélites y metilación del promotor MultiMMR encontraron una concordancia del 95 y el 97 por ciento con las pruebas clínicas, respectivamente. Al detectar variantes responsables de la deficiencia de MMR, MultiMMR emparejó los resultados de las pruebas clínicas en 23 de 24 casos. La prueba identificó las 11 mutaciones en la mezcla sintética en múltiples ciclos de secuenciación e identificó la deficiencia de reparación de desajustes en 29 pacientes con pruebas incompletas o no concluyentes. El panel pudo identificar las causas de la MMR que a menudo se pasan por alto en la cascada clínica actual.

"Hemos demostrado que la presencia y la causa de la MMR se pueden determinar en una sola prueba, a partir de una única alícuota de ADN, haciendo así un mejor uso del tejido disponible, agilizando los flujos de trabajo y mejorando los informes integrados para Lynch y cánceres hereditarios relacionados", comenta la autora principal, Leslie Oldfield, MSc, Departamento de Biofísica Médica, Universidad de Toronto; y el Princess Margaret Cancer Center, University Health Network, Toronto, ON, Canadá.

Los investigadores señalan que es posible que los protocolos de prueba en cascada actuales no puedan satisfacer la mayor demanda de pruebas universales de tumores en pacientes con cánceres colorrectal y endometrial. Muchas pruebas de secuenciación de próxima generación no detectan la inestabilidad de microsatélites y la metilación del promotor junto con mutaciones somáticas, por ejemplo.

La elegibilidad para la inmunoterapia a menudo depende del estado de MMR, por lo que es importante realizar pruebas oportunas y sólidas. MultiMMR agiliza el proceso y distingue el tipo de deficiencia de MMR con un tiempo de respuesta mejorado, puede escalar bien con demandas crecientes y puede proporcionar a los médicos información importante para decidirla gestión del paciente y las decisiones de tratamiento.

Fuente: “An Integrative DNA Sequencing and Methylation Panel to Assess Mismatch Repair Deficiency” by Leslie E. Oldfield, Tiantian Li, Alicia Tone, Melyssa Aronson, Melissa Edwards, Spring Holter, Rene Quevedo, Emily Van de Laar, Jordan Lerner-Ellis, Aaron Pollett, Blaise Clarke, Uri Tabori, Steven Gallinger, Sarah E. Ferguson and Trevor J. Pugh, 28 November 2021, The Journal of Molecular DiagnosticsDOI: 10.1016/j.jmoldx.2020.11.006

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