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SALUD. Desarrollan un fármaco que revierte el deterioro cognitivo relacionado con la edad

 

El rápido rejuvenecimiento mental en ratones viejos sugiere que las pérdidas relacionadas con la edad pueden ser ampliamente reversibles.

Solo unas pocas dosis de un fármaco experimental pueden revertir la disminución de la memoria y la flexibilidad mental relacionadas con la edad en ratones, según un nuevo estudio realizado por científicos de UC San Francisco. El fármaco, llamado ISRIB, ya ha demostrado en estudios de laboratorio que restaura la función de la memoria meses después de una lesión cerebral traumática (TBI), revierte los deterioros cognitivos en el síndrome de Down, previene la pérdida auditiva relacionada con el ruido, combate ciertos tipos de cáncer de próstata e incluso mejora cognición en animales sanos.

En el nuevo estudio, publicado el 1 de diciembre de 2020, en la revista eLife , los investigadores mostraron una rápida restauración de las habilidades cognitivas juveniles en ratones envejecidos, acompañada de un rejuvenecimiento del cerebro y las células inmunes que podrían ayudar a explicar las mejoras en la función cerebral.


Una representación del microscopio crioelectrónico de una molécula ISRIB. Fuente: laboratorio de Adam Frost

Los efectos extremadamente rápidos de ISRIB muestran por primera vez que un componente significativo de las pérdidas cognitivas relacionadas con la edad puede ser causado por una especie de" bloqueo "fisiológico reversible en lugar de una degradación más permanente.

Los datos sugieren que el cerebro envejecido no ha perdido permanentemente las capacidades cognitivas esenciales, como se suponía comúnmente, sino que estos recursos cognitivos todavía están ahí, pero de alguna manera han sido bloqueados, atrapados por un círculo vicioso de estrés celular. El trabajo con ISRIB demuestra una forma de romper ese ciclo y restaurar las habilidades cognitivas que se habían aislado con el tiempo.

¿Reiniciar la producción de proteínas celulares podría ser la clave para el envejecimiento y otras enfermedades?

ISRIB, descubierto en 2013, funciona reiniciando la maquinaria de producción de proteínas de las células después de que se estrangula con una de estas respuestas de estrés: un mecanismo de control de calidad celular llamado respuesta de estrés integrada (ISR; ISRIB significa ISR InhiBitor).

El ISR normalmente detecta problemas con la producción de proteínas en una célula, un signo potencial de infección viral o mutaciones genéticas que promueven el cáncer, y responde frenando la maquinaria de síntesis de proteínas de la célula. Este mecanismo de seguridad es fundamental para eliminar las células que se comportan mal, pero si se atasca en la posición de encendido en un tejido como el cerebro, puede provocar problemas graves, ya que las células pierden la capacidad de realizar sus actividades normales.

Los resultados del estudio prueban cómo ISRIB restaura la cognición en animales con lesión cerebral traumática, que en muchos sentidos es como una versión acelerada del deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los déficits cognitivos en los pacientes con TBI a menudo se comparan con el envejecimiento prematuro, lo que llevó a los investigadores a preguntarse si el ISR también podría ser la base del deterioro cognitivo puramente relacionado con la edad

 

Mejora la cognición, aumenta la función de las neuronas y las células inmunes

En el nuevo estudio, los investigadores entrenaron animales viejos para escapar de un laberinto acuático al encontrar una plataforma oculta, una tarea que normalmente es difícil de aprender para los animales de mayor edad. Pero los animales que recibieron pequeñas dosis diarias de ISRIB durante el proceso de entrenamiento de tres días pudieron realizar la tarea tan bien como los ratones jóvenes, mucho mejor que los animales de la misma edad que no recibieron el fármaco.

Los investigadores entonces probaron el tiempo que duró este rejuvenecimiento cognitiva y si podría generalizarse a otras habilidades cognitivas. Varias semanas después del tratamiento inicial ISRIB, entrenaron a los mismos ratones para encontrar la manera de salir de un laberinto cuya salida se cambian cada día - una prueba de flexibilidad mental para los ratones de mediana edad que, como los humanos, tienden a quedar cada vez más atrapado en sus formas. 

Los investigadores continúan estudiando exactamente cómo el ISR interrumpe la cognición en el envejecimiento y otras condiciones y para comprender cuánto tiempo pueden durar los beneficios cognitivos del ISRIB. Entre otros enigmas planteados por los nuevos hallazgos está el descubrimiento de que ISRIB también altera la función de las células T del sistema inmunológico, que también son propensas a la disfunción relacionada con la edad. Los hallazgos sugieren otro camino por el cual el fármaco podría mejorar la cognición en animales ancianos y podría tener implicaciones para enfermedades desde el Alzheimer hasta la diabetes que se han relacionado con una mayor inflamación causada por el envejecimiento del sistema inmunológico.


ISRIB puede tener implicaciones de amplio alcance para las enfermedades neurológicas

Resulta que la activación crónica de ISR y el bloqueo resultante de la producción de proteínas celulares pueden desempeñar un papel en una gama sorprendentemente amplia de afecciones neurológicas. A continuación se muestra una lista parcial de estas afecciones, basada en una revisión reciente  que potencialmente podrían tratarse con un agente de restablecimiento de ISR como ISRIB: 

  • Demencia frontotemporal
  • Enfermedad de Alzheimer
  • Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
  • Declive cognitivo relacionado con la edad
  • Esclerosis múltiple
  • Lesión cerebral traumática
  • Enfermedad de Parkinson
  • Síndrome de Down
  • Trastorno de la materia blanca que desaparece
  • Enfermedad por priones
Uno podría pensar que interferir con el ISR, un mecanismo crítico de seguridad celular, seguramente tendría efectos secundarios graves, pero hasta ahora en todos sus estudios, los investigadores no han observado ninguno. Esto probablemente se deba a dos factores, dice Walter. En primer lugar, solo se necesitan unas pocas dosis de ISRIB para restablecer la activación de ISR crónica y no saludable a un estado más saludable, después del cual aún puede responder normalmente a los problemas en las células individuales. En segundo lugar, ISRIB prácticamente no tiene ningún efecto cuando se aplica a las células que emplean activamente el ISR en su forma más poderosa, contra una infección viral agresiva, por ejemplo.

Referencia del estudio: “Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice” by Karen Krukowski, Amber Nolan, Elma S Frias, Morgane Boone, Gonzalo Ureta, Katherine Grue, Maria-Serena Paladini, Edward Elizarraras, Luz Delgado, Sebastian Bernales, Peter Walter and Susanna Rosi, 1 December 2020, eLifeDOI: 10.7554/eLife.62048 


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