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MUNDO ANIMAL. Anticuerpos sintéticos de la Llama para tratar la fibrosis quística y el cáncer

 


Los anticuerpos de llama son un poco mágicos. Habiendo sido un competidor serio como tratamiento de Covid-19 , también han brindado pistas para crear una vacuna universal contra la gripe . 

Ahora, una nueva investigación publicada en la revista Nature Methods ha creado un anticuerpo sintético inspirado en llamas para evitar que el cuerpo humano destruya proteínas imperfectas pero aún funcionales. La nueva tecnología podría usarse para tratar varias afecciones, incluidas la fibrosis quística, el cáncer y la epilepsia.

Muchas enfermedades genéticas dan como resultado que nuestras células produzcan proteínas mutadas, y aunque algunas de ellas aún pueden realizar su función, nuestros cuerpos finalmente las destruirán. Las proteínas imperfectas están marcadas por el sistema de control de calidad de nuestras células con un péptido llamado ubiquitina. Si bien esta es una función celular necesaria, evitar que estas proteínas se destruyan a veces puede ser beneficioso, ya que, si bien son imperfectas, algunas aún son capaces de hacer su trabajo. 

Las enzimas deubiquitinasa (DUB) se pueden emplear para eliminar las etiquetas "para destrucción", pero permitirles eliminar las etiquetas de todas las proteínas imperfectas sería perjudicial y, por lo tanto, tales terapias deben ser dirigidas.


Henry Colecraft (izquierda) y Scott Kanner (foto de Diane Bondareff)


Aquí es donde entran en juego nuestros anticuerpos mágicos de llama, ya que los autores del estudio, Henry Colecraft y su alumno Scott Kanner, identificaron un medio para apuntar a los DUB utilizando nanocuerposLos nanocuerpos son pequeños anticuerpos producidos por llamas, camellos y alpacas, y se unen a sus objetivos con una especificidad única y fiable. Se utilizan en lugar de anticuerpos porque la función de éstos cambia cuando actúan dentro de las células, a diferencia de los nanocuerpos. 

La nueva tecnología se llama deubiquitinasas modificadas genéticamente (enDUBs para abreviar, que no debe confundirse con el grupo de hip hop de finales de los noventa N-Dubz ) y utiliza un nanocuerpo sintético que es capaz de reconocer y desetiquetar proteínas específicas.

Modelo de nanocuerpo producido naturalmente por llamas, alpacas y camellos. Estudio Molekuul / Shutterstock.com

Hasta ahora, se han tomado dos enDUB para un ensayo con el objetivo de salvar las proteínas imperfectas producidas por las células de personas con fibrosis quística y síndrome de QT largo, una enfermedad genética caracterizada por arritmias y muerte súbita. La nueva tecnología viene con una ventaja adicional, ya que la especialización de enDUB se puede hacer sin tener que inyectar proteínas objetivo en animales vivos, como ha sido la práctica. En cambio, fueron capaces de encontrar los aglutinantes correctos examinando millones de nanocuerpos almacenados en una biblioteca de visualización de nanocuerpos de levadura sintética, la membresía de archivo que nunca supimos que necesitábamos.


Los investigadores han creado una nueva tecnología utilizando anticuerpos sintéticos de llama para evitar que se destruyan proteínas específicas dentro de las células


Ambos ensayos resultaron exitosos, al ver los enDUB modificados dirigidos a las proteínas mutadas correctas y desmarcando la ubiquitina que de otro modo las habría visto destruidas. Las proteínas imperfectas recuperadas luego migraron a su posición correcta en la membrana celular y llevaron a cabo su función esperada.

"En el caso de una de las proteínas de la fibrosis quística que probamos, obtenemos un rescate notable, restaurando los niveles de proteína en la membrana celular a aproximadamente el 50% de lo normal", dijo Colecraft en un comunicado . "Si eso sucediera en un paciente, sería transformador".

El nuevo enfoque se puede aplicar a cualquier proteína en la célula, no solo a proteínas de membrana o proteínas alteradas por mutaciones genéticas. Podría aplicarse a cualquier enfermedad en la que la degradación de proteínas sea un factor, incluidos el cáncer y la epilepsia.


NOTA. Las tecnologías de anticuerpos sintéticos permiten la producción rápida de reactivos de afinidad mediante selecciones in vitro. La producción de anticuerpos sintéticos se basa en estrategias de diseño sofisticadas para producir bibliotecas de diversidad combinatoria que codifican poblaciones de anticuerpos optimizadas para el reconocimiento molecular. La tecnología aprovecha las tecnologías de visualización que permiten la amplificación, selección y manipulación de anticuerpos in vitro. La naturaleza rápida pero altamente controlada de estos métodos ha abierto nuevas vías en la investigación básica y clínica.


Fuente: Kanner, S.A., Shuja, Z., Choudhury, P. et al. Targeted deubiquitination rescues distinct trafficking-deficient ion channelopathies. Nat Methods 17, 1245–1253 (2020). https://doi.org/10.1038/s41592-020-00992-6

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