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SALUD. Cómo el rotavirus causa una enfermedad gastrointestinal grave

 

Micrografía electrónica de transmisión (TEM) de partículas intactas de rotavirus. Fuente: CDC

El rotavirus es una de las principales causas de diarrea y vómitos, especialmente en los niños. El virus desencadena la enfermedad al infectar células de enterocitos en el intestino delgado, pero solo una fracción de las células susceptibles tiene el virus. A mediados de la década de los 90, los científicos propusieron que la pequeña porción de células infectadas promueve una enfermedad grave al enviar señales que alteran la función normal de las células vecinas no infectadas, pero la naturaleza de la señal sigue siendo un misterio.

En un nuevo estudio publicado en la revista Science , un equipo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine descubrió que  rotavirus liberan moléculas de señalización, identificadas como difosfato de adenosina (ADP), que se une a su receptor celular P2Y1 en las células vecinas. La activación de P2Y1 por ADP da como resultado señales llamadas ondas de  intercelulares en estas células no infectadas. La interrupción de la unión de ADP a su receptor redujo la gravedad de la diarrea en un modelo de ratón de la enfermedad, lo que sugiere que dirigirse al P2Y1 puede ser una  para controlar la diarrea viral en  .

Se sabía que la señalización del calcio estaba asociada con varios aspectos de la infección por rotavirus y el estudio reveló la naturaleza dinámica de las alteraciones inducidas por el rotavirus.

En el estudio actual, los investigadores realizaron los experimentos utilizando una dosis más baja del virus y notaron que no solo las células infectadas por el virus mostraban una señalización dinámica de calcio, sino también las células adyacentes no infectadas que rodeaban a las células infectadas y producían pulsos de ondas de calcio. que se coordinaron con los de las células infectadas. Esta observación sugirió que las células infectadas podrían desencadenar ondas de calcio intercelulares en las células no infectadas.

Los investigadores conectaron su observación con un concepto propuesto a mediados de los años 90 que sugería que las células infectadas por rotavirus envían señales a las células vecinas no infectadas que interrumpen su función y promueven la diarrea y los vómitos.


El ADP liberado de las células infectadas por rotavirus impulsa la patogénesis.

(Arriba) Las células epiteliales intestinales infectadas por rotavirus liberan ADP, que se difunde a las células vecinas no infectadas. (Medio) ADP activa el receptor P2Y1 purinérgico, que aumenta el calcio intracelular, observado como una onda de calcio intercelular (ver tira de película, derecha). (Abajo) La activación de ADP y P2Y1 desencadena la liberación de mediadores inflamatorios, la secreción de líquido que contribuye a la diarrea y la liberación de serotonina de las células enteroendocrinas para activar el sistema nervioso entérico (ENS).


ENCONTRAR LA SEÑAL

 

Los investigadores trabajaron con tres modelos de laboratorio diferentes para identificar la señal que desencadena ondas de calcio intercelulares en las células no infectadas. Utilizaron una línea celular de riñón de mono que se usa comúnmente para estudiar el rotavirus. También trabajaron con enteroides intestinales humanos, un sistema de cultivo que recapitula muchas de las características de la infección humana y un modelo de ratón neonatal de infección por rotavirus y diarrea. 

Sus estudios mostraron que los presuntos factores desencadenantes de las ondas de calcio, como la prostaglandina E2 y el óxido nítrico, no provocaron una respuesta de calcio. Luego probaron ATP y ADP, mediadores conocidos de la señalización del calcio que no se habían asociado previamente con la infección por rotavirus. 

Descubrieron que las células infectadas por rotavirus desencadenan ondas de calcio intercelulares al liberar ADP que se une a su receptor, P2Y1, en células vecinas no infectadas. La eliminación del gen P2Y1, que evita que el ADP emita señales, redujo las ondas de calcio intercelulares.

En los tres sistemas modelo, encontraron pruebas consistentes de que las células infectadas por rotavirus señalan a las células no infectadas con ADP y que esto contribuye a la gravedad de la enfermedad.

La señalización de ADP está involucrada en desencadenar síntomas severos de rotavirus

Los investigadores encontraron evidencia de que la señalización de ADP aumenta la infección por rotavirus, la expresión de la citocina inflamatoria IL1-alfa y la secreción de serotonina, un inductor de la diarrea. La señalización de ADP también aumenta la expresión de enzimas que producen prostaglandina y óxido nítrico, lo que potencialmente causa los aumentos en los compuestos observados en la infección por rotavirus. 

La prevención de la señalización de ADP y las ondas de calcio intercelulares redujo la producción de los compuestos mencionados anteriormente.

La inhibición del receptor P2Y1 redujo la gravedad de la diarrea inducida por rotavirus en un modelo de ratón. Usando ondas de calcio intercelulares, el rotavirus amplifica su capacidad para causar enfermedades más allá de las  que infecta directamente. Este es el primer virus identificado para activar ondas de calcio intercelulares mediadas por ADP. Esta puede ser una estrategia que otros virus también usan para causar enfermedades en sus huéspedes.

En términos de tratamiento, este hallazgo es importante porque actualmente algunos medicamentos que se dirigen a P2Y1 se están sometiendo a pruebas preclínicas como medicamentos anticoagulantes. Es posible que dichos medicamentos, si se demuestra que son seguros para los niños, se puedan usar para tratar la diarrea causada por la infección por rotavirus.

Fuente: 
Alexandra L. Chang-Graham et al, Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling, Science (2020). DOI: 10.1126/science.abc3621


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