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SALUD. Aducanumab: el controvertido candidato a fármaco para el Alzheimer

 

Aducanumab reduce la acumulación de beta amiloide (que se muestra en una  tomografía por emisión de positrones arriba) en el cerebro de las personas con Alzheimer, pero los expertos no están convencidos de que ralentice el deterioro cognitivo.

 

La hipótesis de la cascada amiloide, según la cual el autoensamblaje del péptido β-amiloide (Aβ) es un proceso causante de la enfermedad de Alzheimer, ha impulsado muchos esfuerzos terapéuticos durante los últimos 20 años. Los fracasos de los ensayos clínicos que investigan terapias dirigidas a Aβ se han interpretado como evidencia en contra de esta hipótesis, independientemente de las características y mecanismos de acción de los agentes terapéuticos, que son muy difíciles de evaluar. Aquí, combinamos análisis cinéticos con mediciones de unión cuantitativas para abordar el mecanismo de acción de los anticuerpos anti-Aβ en cuatro etapas clínicas, aducanumab, gantenerumab, bapineuzumab y solanezumab. 

Cuantificada la influencia de estos anticuerpos en la cinética de agregación y en la producción de agregados oligoméricos y vinculamos estos efectos a la afinidad y estequiometría de cada anticuerpo por las formas monoméricas y fibrilares de Aβ. Los resultados revelan que, únicamente entre estos cuatro anticuerpos, aducanumab reduce drásticamente el flujo de oligómeros Aβ.

El tratamiento del Alzheimer es una necesidad enorme, urgente e insatisfecha. Pero si se aprueba algo con datos que no son sólidos, se corre el riesgo de retrasar tratamientos buenos y efectivos.

Si la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) quiere aprobar el primer medicamento nuevo para la enfermedad de Alzheimer en 17 años, tendrá que hacerlo en contra de la abrumadora recomendación de los expertos a los que recurrió en busca de asesoramiento al respecto. Un panel asesor independiente convocado por la agencia hoy para revisar los datos sobre el fármaco candidato a anticuerpo, llamado aducanumab, concluyó que incluso los datos de ensayos clínicos más sólidos disponibles no respaldan su efectividad.




La FDA, que se espera que decida sobre el aducanumab para marzo de 2021, no tiene que seguir los consejos de sus comités asesores, pero normalmente lo hace. Si se aprueba, aducanumab sería el primer medicamento para el Alzheimer recetado para frenar el deterioro cognitivo y probablemente generaría decenas de miles de millones de dólares en ventas para su desarrollador, Biogen. También podría reivindicar la teoría maltrecha de que limpiar el cerebro de la proteína pegajosa llamada beta amiloide puede tratar eficazmente la enfermedad.

El fármaco de Biogen, conocido como aducanumab, no cura ni revierte el Alzheimer; la afirmación es que ralentiza modestamente la tasa de declive. Los medicamentos actuales solo alivian los síntomas temporalmente y no han surgido nuevas opciones desde 2003.

Durante una sección de comentarios públicos de la reunión, las personas con Alzheimer, incluidos algunos que participaron en estudios de Biogen, y sus cuidadores instaron a la FDA a aprobar el medicamento. Pero muchos investigadores, incluida la mayoría de los miembros del comité asesor, no quedaron convencidos por los dos grandes ensayos clínicos de aducanumab, de los cuales solo uno encontró evidencia de beneficio. Y el comité se sintió incómodo con las optimistas interpretaciones de los datos de Biogen que la FDA presentó hoy y en los documentos que publicó esta semana.




Biogen ha demostrado que su anticuerpo puede unirse y eliminar una forma tóxica de beta amiloide. Pero dos ensayos clínicos internacionales idénticos del fármaco experimental en pacientes con enfermedad en estadio temprano, denominados estudios 301 y 302, han causado confusión y controversia. Basado en un análisis intermedio decepcionante de los datos de los pacientes, Biogen  anunció la suspensión de ambos ensayos  en marzo de 2019, lo que envió aducanumab como muchos  otros candidatos a fármacos antiamiloides fallidos . 

Luego, en octubre de 2019,  la compañía sorprendió al campo  al anunciar que, después de todo, buscaría la aprobación de la FDA. Los datos de los pacientes no incluidos en el análisis anterior revelaron que después de 78 semanas, los participantes que recibieron la mayor de dos dosis de aducanumab en el estudio 302 tuvieron un 22% menos de deterioro cognitivo en una evaluación estándar de demencia que los de un grupo de placebo, dijo la compañía. Sin embargo, el estudio 301 siguió siendo negativo: las personas en el grupo de dosis alta en realidad tuvieron un descenso ligeramente peor que el grupo de placebo. Muchos investigadores  insistieron en que Biogen debería realizar otro ensayo  para justificar la aprobación.


Fuentes: 

Biogen’s Alzheimer’s drug candidate takes a beating from FDA advisers. https://www.sciencemag.org/news/2020/11/biogen-s-alzheimer-s-drug-candidate-takes-beating-fda-advisers (Nov., 2020)

Kinetic fingerprints differentiate the mechanisms of action of anti-Aβ antibodies. https://www.nature.com/articles/s41594-020-0505-6 (Sep., 2020)

The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. https://www.nature.com/articles/nature19323 (Agosto, 2016)

Post-hoc analysis could give new life to the Alzheimer’s drug aducanumab. https://www.nature.com/articles/d41591-020-00031-z  (Nov., 2020)


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