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COVID-19. Dudas sobre la aplicación, protección y seguridad de las primeras vacunas

 


A medida que los ensayos de fase III de las vacunas covid-19 alcanzan sus inscripciones objetivo, los funcionarios han estado tratando de proyectar calma. El zar estadounidense del coronavirus Anthony Fauci y el liderazgo de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) han ofrecido garantías públicas de que se seguirán los procedimientos establecidos. Sólo se aprobará una vacuna “segura y eficaz”, dicen, y nueve fabricantes de vacunas emitieron una declaración conjunta poco común en la que se comprometían a no buscar una revisión regulatoria prematuramente.

Pero, ¿qué se entenderá exactamente por vacuna "eficaz" cuando ésta sea presentada? Para el público, esto parece bastante obvio; el objetivo principal de una vacuna covid-19 es evitar que las personas se enfermen gravemente y mueran.

Sin embargo, los ensayos de fase III actuales no han sido configurados para poder demostrarlo. Ninguno de los ensayos actualmente en curso está diseñado para detectar una reducción en cualquier resultado grave, como ingresos hospitalarios, uso de cuidados intensivos o muertes. Tampoco se están estudiando las vacunas para determinar si pueden interrumpir la transmisión del virus y serán "eficaces" para todos los grupos de población.

Fases del protocolo para la elaboración de vacunas. La Fase de Aprobación ("Approval") al final del proceso para un uso limitado


Seguridad y efectos secundarios

La historia muestra muchos ejemplos de eventos adversos graves de las vacunas que se comercializan en períodos de enorme presión y expectativa. Hubo vacunas contra la polio contaminadas en 1955, casos de síndrome de Guillain-Barré en los receptores de vacunas contra la influenza en 1976 y narcolepsia relacionada con una marca de vacuna contra la influenza en 2009.

"Encontrar eventos adversos raros graves requerirá el estudio de decenas de miles de pacientes, pero este requisito no se cumplirá con la adopción temprana de un producto que no haya completado su evaluación de prueba completa", dijeron recientemente los investigadores de políticas de medicamentos de Harvard, Jerry Avorn y Aaron Kesselheim, según se informó en JAMA .

Los ensayos de la vacuna Covid-19 están diseñados actualmente para tabular los resultados finales de eficacia una vez que entre 150 y 160 participantes del ensayo desarrollan covid-19 sintomático, y la mayoría de los ensayos han especificado al menos un análisis intermedio que permite que los ensayos terminen con incluso menos datos acumulados.

Eric Topol de Medscape ha sido un crítico vocal de los muchos análisis intermedios de los ensayos. Estos números parecen totalmente fuera de línea con lo que se considerarían reglas de detención”, dice. Quiero decir, estás hablando de administrar una vacuna con cualquiera de estos programas a decenas de millones de personas. ¿Y vas a basar eso en 100 eventos?

Sigue existiendo una gran incertidumbre sobre cuánto tiempo se permitirá que se lleve a cabo un ensayo aleatorio de una vacuna. Si se declara la eficacia, una posibilidad es que a los miles de voluntarios que recibieron un placebo de solución salina se les ofrezca la vacuna activa, terminando de hecho el período de seguimiento aleatorizado. Tal movimiento tendría implicaciones de gran alcance para nuestra comprensión de los beneficios y daños de las vacunas, lo que haría incierto nuestro conocimiento de si las vacunas pueden reducir el riesgo de enfermedad covid-19 grave y excluiría cualquier capacidad adicional para comparar eventos adversos en el experimento con el brazo placebo.

Será una decisión que tendremos que tomar en ese momento. No nos hemos comprometido de una forma u otra ”, dijo Tal Zaks de Moderna a The BMJ . Será una decisión en la que la FDA y los NIH también intervendrán. Y probablemente será una decisión muy difícil, porque estará sopesando el beneficio para el público de continuar entendiendo la seguridad a largo plazo al mantener a las personas con placebo y la expectativa de que las personas que han recibido placebo se crucen ahora que se ha demostrado su eficacia ".

El mundo ha apostado mucho por las vacunas como solución a la pandemia, pero los ensayos no se centran en responder las preguntas que muchos podrían asumir.

Eficacia de las vacunas contra la gripe (* hasta julio 2019). Fuente: CDC EE.UU.


No inscribir suficientes personas mayores o minorías

Una vacuna que se ha demostrado que reduce el riesgo de enfermedad sintomática en una cierta proporción debería, podría pensar, reducir los resultados graves como las admisiones hospitalarias y las muertes en la misma proporción.

Peter Marks, un funcionario de la FDA responsable de las aprobaciones de vacunas, afirmó recientemente lo mismo sobre la vacunación contra la influenza, que “solo previene la influenza en aproximadamente la mitad de las personas que la contraen. Y, sin embargo, eso es muy importante porque significa que conduce a la mitad de las muertes relacionadas con la influenza cada año ".

Pero cuando las vacunas no son igualmente efectivas en todas las poblaciones, la teoría se derrumba.

Si los ancianos frágiles, que se cree que mueren en cantidades desproporcionadas tanto por la influenza como por el covid-19, no se inscriben en los ensayos de vacunas en cantidades suficientes para determinar si el número de casos se reduce en este grupo, puede haber pocas bases para suponer alguna beneficio en términos de ingresos hospitalarios o mortalidad. Cualquiera que sea la reducción de casos que se observe en la población general del estudio (la mayoría de los cuales pueden ser entre adultos sanos), este beneficio puede no aplicarse a la subpoblación de ancianos frágiles y es posible que se salven pocas vidas.

Moderna, en su fase III, también ha inscrito completamente a una cohorte centinela de 50 personas de 55 años o más. Si la vacuna parece segura en esa población, Moderna inscribirá a 300 personas de 55 años o más

Esto es difícil de evaluar en los ensayos actuales porque existen grandes brechas en los tipos de personas que se inscriben en los ensayos de fase III . A pesar de reclutar a decenas de miles, solo dos ensayos están inscribiendo a niños menores de 18 años. Todos excluyen a las personas inmunodeprimidas y a las mujeres embarazadas o en período de lactancia, y aunque los ensayos están inscribiendo a personas mayores, pocos o quizás ninguno de los estudios parecen estar diseñados para responder de manera concluyente si existe un beneficio en esta población, a pesar de su evidente vulnerabilidad a la covid-19.

"Los adultos mayores de 65 años serán un subgrupo importante que estaremos considerando", dijo la farmacéutica Moderna a The BMJ . Dicho eso. cualquier estudio dado tiene el poder de su criterio de valoración principal, en nuestro caso la enfermedad covid-19 independientemente de la edad ".

Idealmente, la vacuna evitará que las personas contraigan y transmitan el SARS-CoV-2. Sin embargo, los datos preclínicos sobre la vacuna que la Universidad de Oxford está desarrollando con AstraZeneca plantearon dudas sobre la posibilidad de que algunos de los candidatos en desarrollo puedan detener los casos graves de COVID-19 pero no prevenir la propagación del virus.

Al Sommer, decano emérito de la Escuela de Salud Pública de Johns Hopkins, le dijo a The BMJ : "Si no se han basado en pruebas de beneficios en los ancianos, me parece que es una deficiencia importante y desafortunada". Hizo hincapié en la necesidad de "estudios de seguimiento innovadores que nos permitan determinar mejor el nivel directo de protección que tiene la inmunización en los jóvenes y, por separado, en los ancianos, además de aquellos con mayor riesgo de enfermedad grave y hospitalización".

Una opinión es que los datos de los ensayos deberían estar disponibles para todas las poblaciones objetivo. Si no tenemos datos adecuados en el grupo de mayores de 65 años, entonces los mayores de 65 años no deberían recibir esta vacuna, lo cual sería una lástima porque son los que tienen más probabilidades de morir de esta infección ”, dijo el vacunólogo Paul Offit. “Tenemos que generar esos datos”, dijo. No veo cómo alguien, la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad o el Comité Asesor de Vacunas de la FDA, o los tomadores de decisiones de la FDA, permitiría alguna vez que se recomendara una vacuna para ese grupo sin tener los datos adecuados”.

"Siento lo mismo acerca de las minorías", agregó Offit. No se puede convencer a las poblaciones minoritarias de que se vacunen a menos que estén representadas en estos ensayos. De lo contrario, se sentirán como si fueran conejillos de indias, y es comprensible ".

Fuente: The BMJ. Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us. https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037

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