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COVID-19. Descubren una estrategia potencial para prevenir la inflamación en pacientes con COVID-19

 

(L-R) Bhesh Sharma, Ph.D., Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., Rajendra Karki Ph.D., of the Kanneganti Lab at St. Jude Children's Research Hospital Credit: St. Jude Children's Research Hospital

La pandemia de COVID-19 ha causado una morbilidad y mortalidad significativas. Actualmente, existe una escasez crítica de opciones de tratamiento comprobadas y una necesidad urgente de comprender la patogenia de la insuficiencia multiorgánica y el daño pulmonar. 

La tormenta de citocinas se asocia con inflamación severa y daño orgánico durante COVID-19. Sin embargo, se carece de una vía molecular detallada que defina esta tormenta de citocinas, y obtener una comprensión mecanicista de cómo el SARS-CoV-2 provoca una respuesta inflamatoria hiperactiva es fundamental para desarrollar terapias eficaces. 

De las múltiples citocinas inflamatorias producidas por las células inmunes innatas durante la infección por SARS-CoV-2, encontramos que la producción combinada de TNF-α e IFN-γ inducía específicamente la muerte celular inflamatoria, PANoptosis, caracterizada por piroptosis mediada por gasdermina, caspasa-8 -apoptosis mediada, y necroptosis mediada por MLKL. La eliminación de mediadores de piroptosis, apoptosis o necroptosis individualmente no fue suficiente para proteger contra la muerte celular. 

Un posible mecanismo que vincula la tormenta de citocinas con el daño orgánico es el proceso de muerte celular. Entre las vías de muerte celular programadas, se han caracterizado mejor la piroptosis, la apoptosis y la necroptosis. TNF-α e IFN-γ inducen piroptosis, apoptosis y necroptosis

Sin embargo, las células deficientes tanto en RIPK3 como en caspasa-8 o RIPK3 y FADD eran resistentes a esta muerte celular. Mecánicamente, el eje JAK / STAT1 / IRF1 activado por el cotratamiento con TNF-α e IFN-γ indujo iNOS para la producción de óxido nítrico. La deleción farmacológica y genética de esta vía inhibió la piroptosis, la apoptosis y la necroptosis en macrófagos. 

La PANoptosis es un tipo único de muerte celular que presenta la coordinación de tres vías de muerte celular diferentes: piroptosis, apoptosis y necroptosis. La PANoptosis alimenta la inflamación a través de la muerte celular, lo que resulta en la liberación de más citocinas y moléculas inflamatorias.

Además, la inhibición de PANoptosis protegió a los ratones del choque de citocinas letales inducido por TNF-α e IFN-γ que refleja los síntomas patológicos de COVID-19. La neutralización in vivo de TNF-α e IFN-γ en múltiples modelos de enfermedades asociadas con la tormenta de citocinas mostró que este tratamiento proporcionó una protección sustancial no solo contra la infección por SARS-CoV-2, sino también contra la sepsis, la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) y los modelos de choque de citocinas, lo que demuestra la amplia relevancia fisiológica de este mecanismo. 

Actualmente, existe una escasez crítica de opciones de tratamiento comprobadas para la pandemia de COVID-19 en curso, lo que genera una necesidad urgente de comprender la patogenia de la insuficiencia multiorgánica y el daño pulmonar en estos pacientes.

Las citocinas inflamatorias están elevadas en pacientes con COVID-19 y la sinergia entre TNF-α e IFN-γ induce específicamente la muerte celular. El bloqueo de TNF-α e IFN-γ reduce la mortalidad en modelos de enfermedad asociados con la tormenta de citocinas: infección por SARS-CoV-2, choque de citocinas, sepsis y HLH. El uso de anticuerpos neutralizantes de TNF-α e IFN-γ proporcionó una protección significativa contra la mortalidad inducida por el SARS-CoV-2 en ratones.

La neutralización de TNF-α solo o IFN-γ solo proporcionó cierta protección, pero la neutralización combinada de TNF-α e IFN-γ proporcionó 94% de protección contra la letalidad inducida por LPS. Modelos in vivo sugieren que la muerte celular inflamatoria mediada por TNF-α e IFN-γ, PANoptosis, impulsa la patología no solo en COVID-19, sino también en otras enfermedades y síndromes asociados con la tormenta de citocinas, como choque de citocinas, sepsis y HLH.

Los anticuerpos neutralizantes contra TNF-alfa e IFN-gamma se utilizan actualmente para tratar enfermedades inflamatorias en la clínica. Los investigadores encontraron que el tratamiento con estos anticuerpos protegía a los ratones de la muerte asociada con la infección por SARS-CoV-2, sepsis, HLH y choque de citocinas.

En conjunto, los nuevos hallazgos sugieren que el bloqueo de la vía de señalización de muerte celular inflamatoria mediada por citocinas identificada aquí puede beneficiar a los pacientes con COVID-19 u otros síndromes provocados por tormentas de citocinas al limitar la inflamación y el daño tisular. Los hallazgos también proporcionan una descripción molecular y mecanicista del término tormenta de citocinas. 

Fuente: Rajendra Karki et al, Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.025


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