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SALUD. Nuevo tratamiento terapéutico contra la leucemia

 


La leucemia con frecuencia se origina en las llamadas células madre leucémicas, que residen en un nicho que promueve y protege el tumor dentro de la médula ósea. Científicos del Instituto Max Planck de Bioquímica en Martinsried, Alemania, han encontrado una nueva forma de hacer que estas células sean vulnerables al desalojar específicamente estas células de sus nichos.

La cantidad de células sanguíneas anormales en la médula ósea y la sangre ahora es alta. Al mismo tiempo, tiene menos plaquetas y menos glóbulos rojos y blancos sanos. Es más probable que contraiga infecciones y puede tener anemia o sangrado que es difícil de controlar. Sin tratamiento, esta fase "explosiva" puede poner en peligro la vida.


Dado que las células sanguíneas tienen una vida útil limitada, se pierden durante el sangrado o se agotan durante las infecciones, deben reemplazarse continuamente. Este suministro está asegurado por las llamadas células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Estas células pueden convertirse en cualquier tipo de célula sanguínea.


Los cromosomas llevan genes que le dicen a sus células qué hacer. Cuando tiene LMC (Leucemia Mieloide Crónica), los fragmentos de los cromosomas 9 y 22 se rompen y cambian de lugar. El resultado es una versión del cromosoma 22 que se llama cromosoma "Filadelfia". Lleva un nuevo gen llamado bcr-abl, que desencadena un proceso que crea glóbulos blancos anormales.


En la leucemia mieloide crónica, la célula madre hematopoyética sufre una mutación genética al recombinar los cromosomas 9 y 22. Como resultado, los bloques de construcción de genes se fusionan que de otra manera no estarían en contacto entre sí. El cromosoma ensamblado incorrectamente se llama cromosoma Filadelfia y alberga el manual de construcción para el llamado oncogén BCR-ABL. Esto hace que la célula madre leucémica se comporte de forma egoísta y se divida a expensas de las células madre sanguíneas sanas.



Sin Kindlin-3 no hay leucemia

Una célula madre leucémica crea un entorno denominado nicho maligno que asegura su supervivencia y proliferación. Para permanecer en este nicho de promoción de tumores, la célula madre leucémica utiliza las llamadas integrinas para unirse a un andamio de proteínas extracelulares, la llamada matriz extracelular, y a las células vecinas. En la célula madre leucémica, la actividad y función de las integrinas es facilitada por una proteína intracelular llamada Kindlin.

Peter Krenn, primer autor del estudio, explica:

 "La isoforma Kindlin-3 solo es utilizada por las células sanguíneas. Si los ratones albergan células madre leucémicas que carecen de Kindlin-3, no desarrollan leucemia. Sin Kindlin-3 e integrinas activas, las células madre leucémicas no pueden adherirse a su entorno nicho y se liberan de la médula ósea a la sangre. Como tampoco pueden tener otro lugar, permanecen en la sangre. Allí, las células madre leucémicas carecen del apoyo que necesitan con urgencia, que suelen recibir del nicho, y morir ".


El nuevo hallazgo consiste en que las células madre leucémicas expresan una proteína llamada CTLA-4 en su superficie, que está ausente en las células madre sanguíneas sanas. Esto permitió a los investigadores distinguir una célula madre sanguínea leucémica de una célula madre sanguínea sana.

Nuevo enfoque terapéutico: Kindlin-3 y CTLA-4

Los científicos utilizaron el receptor CTLA-4 como lanzadera para entregar un compuesto destructor de Kindlin-3 a las células madre leucémicas. CTLA-4 solo está presente brevemente en la superficie celular y luego se recicla rápidamente de regreso a la célula y después nuevamente a la superficie celular. Esto ha permitido a los investigadores introducir un ARNip de degradación de Kindlin-3 en la célula mediante el acoplamiento a una secuencia de ARN de unión a CTLA-4, que se llama aptámero. La célula madre leucémica sin Kindlin-3 se elimina de la médula ósea y la leucemia pierde su origen y se queda sin combustible.

En el nuevo estudio los investigadores han desarrollado un nuevo enfoque terapéutico para tratar la leucemia mieloide crónica en ratones. Sin embargo, el principio de la terapia es universalmente válido.

La producción inhibida de Kindlin-3 y la consiguiente pérdida de la función de la integrina previenen el cáncer que las células puedan adherirse y asentarse en nichos que promueven el tumor. Este método también evitará que las células cancerosas de otros tipos de leucemia se asienten y que estas enfermedades podrían volverse mucho más tratables.

Fuente: Peter William Krenn, Steffen Koschmieder, Reinhard Fässler. Kindlin-3 loss curbs chronic myeloid leukemia in mice by mobilizing leukemic stem cells from protective bone marrow nichesProceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 117 (39): 24326 DOI: 10.1073/pnas.2009078117


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