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SALUD. Metoprolol: un fármaco antiguo con propiedades cardioprotectoras únicas

 

La figura muestra cómo la unión de metoprolol desencadena un cambio conformacional único del receptor adrenérgico beta-1 (rojo), exponiendo los objetivos de fosforilación (blanco), que podrían ser responsables de su efecto cardioprotector. Fuente: CNIC / EHJ


Un medicamento que cueste menos de 2 euros por dosis podría reducir las consecuencias a largo plazo de un infarto, beneficiando a millones de pacientes. Se ha descubierto que el metoprolol, un miembro de la clase de fármacos betabloqueantes que se ha utilizado durante más de 40 años, tiene propiedades cardioprotectoras únicas.

Ésta es la conclusión de un estudio realizado por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y la Red de Investigación en Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV). El estudio, realizado en sofisticados modelos experimentales de ratones, muestra que el efecto cardioprotector del metoprolol durante un ataque cardíaco no es compartido por otros betabloqueantes comúnmente administrados por inyección intravenosa, como atenolol y propranolol.

El estudio publicado en el European Heart Journal fue liderado por el Dr. Borja Ibáñez, jefe de Investigación Clínica del CNIC, cardiólogo del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y líder del grupo CIBERCV. 

La investigación demuestra que el metoprolol tiene propiedades cardioprotectoras únicas y presagia un cambio de paradigma en la cardiología y el tratamiento del infarto agudo de miocardio.

En 2013, el ensayo clínico METOCARD-CNIC, dirigido y coordinado por el CNIC, demostró que la administración de metoprolol muy temprano durante un infarto limita el daño al corazón y reduce las consecuencias a largo plazo.

Cuatro años después, en 2017, el mismo equipo de investigación mostró cómo y por qué esta estrategia terapéutica barata y sencilla es tan eficaz. En un estudio publicado en Nature Communications , los investigadores demostraron que el potencial cardioprotector del metoprolol radica en su capacidad para bloquear la acción de los neutrófilos,  activan durante la infección para eliminar patógenos, evitando que ingresen al tejido cardíaco infartado.

Ahora, en 2020, el equipo ha demostrado que las propiedades cardioprotectoras del metoprolol no son compartidas por otros betabloqueantes y, por lo tanto, no son un efecto de clase.

El estudio presenta importantes resultados que actualizan y perfeccionan la farmacoterapia cardiovascular y subrayan la importancia de no asumir que medicamentos de la misma clase tendrán idénticas actividades e indicaciones clínicas.

El infarto agudo de miocardio es una de las principales manifestaciones de la enfermedad cardiovascular y es la principal causa de muerte en el mundo. En España, más de 70.000 personas sufren un infarto al año. Las directrices de tratamiento actuales recomiendan la administración temprana de betabloqueantes a pacientes con síntomas de infarto, pero no distinguen entre los diferentes fármacos de esta clase. Por eso los nuevos resultados son tan clínicamente significativos.

La figura muestra imágenes de microscopía intravital bidimensional del músculo cremaster inflamado de un ratón, que revelan neutrófilos en movimiento (verde) y su interacción con las plaquetas (rojo). Los neutrófilos se trataron con vehículo (solución salina) o uno de los betabloqueantes incluidos en el estudio: metoprolol, atenolol o propranolol. Las flechas indican las interacciones de los neutrófilos con las plaquetas a través del pseudópodo que sobresale (amarillo), y las líneas discontinuas trazan las trayectorias de los neutrófilos durante más de 60 segundos. Crédito: CNIC / EHJ


Los neutrófilos, además de proteger contra infecciones, pueden hiperactivarse en otras situaciones, como durante un infarto de miocardio, cuando pueden causar una lesión adicional significativa al corazón. El metoprolol es capaz de limitar esta hiperactivación, evitando así el daño inflamatorio asociado con el infarto.

El estudio también evaluó los efectos de diferentes betabloqueantes en otros modelos de enfermedad inflamatoria, como daño pulmonar y peritonitis. En todos los modelos examinados, el metoprolol fue el único  capaz de limitar el daño orgánico causado por los neutrófilos hiperactivos. Estos hallazgos podrían tener un impacto en el tratamiento de enfermedades en las que la lesión está relacionada con la hiperactivación de neutrófilos, incluida la sepsis y posiblemente incluso el COVID-19.

A diferencia de otros betabloqueantes, el metoprolol desencadena un cambio en la estructura intracelular del receptor adrenérgico beta-1, abriéndolo para que pueda interactuar con otras proteínas cercanas que median el efecto único del metoprolol sobre la actividad de los neutrófilos.

Sobre la base del conocimiento generado sobre el efecto cardioprotector del metoprolol, el equipo de investigación utilizó microscopía intravital tridimensional para investigar el efecto del fármaco en los neutrófilos. Esta avanzada tecnología de imagen permitió estudiar los cambios en el movimiento y la forma celular inducidos por metoprolol y excluir un efecto directo sobre estas células de otros betabloqueantes intravenosos como el atenolol o el propranolol.

Hasta ahora, se pensaba que los betabloqueantes actuaban exclusivamente impidiendo la interacción entre la epinefrina y los receptores beta-1 adrenérgicos. Pero los nuevos resultados demuestran que la unión de metoprolol no solo bloquea la acción de la epinefrina, sino que también activa otras vías intracelulares, un fenómeno llamado agonismo sesgado.

Los autores concluyen que el metoprolol debería ser el betabloqueante de elección en la práctica clínica. Si estos resultados se confirman en estudios clínicos futuros, esto presagiaría un cambio en las pautas clínicas para esta devastadora enfermedad, colocando el metoproplol, y no otros betabloqueantes, afirmaron los autores del estudio.



El bajo costo del metoprolol, menos de 2 euros por dosis aguda, aporta un valor adicional a este descubrimiento.

Fuente: Agustín Clemente-Moragón et al, Metoprolol ejerce un efecto sin clase contra la lesión por isquemia-reperfusión al abrogar la inflamación exacerbada, European Heart Journal (2020). DOI: 10.1093 / eurheartj / ehaa733

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