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SALUD. Los científicos logran acercar el VIH al tubo de ensayo

 

(Imagen: © Janet Iwasa)

Los científicos finalmente han recreado los pasos iniciales de la infección por VIH en un tubo de ensayo, ofreciendo una vista increíblemente ampliada del virus en acción. Las asombrosas imágenes muestran una capa cónica de mosaicos geométricos, llamada cápside, que se encuentra en el centro del virus y contiene su material genético, conocido como ARN Antes de infiltrarse en una célula, la cápside está rodeada por una envoltura de moléculas grasas; esta envoltura se fusiona con la célula huésped para dejar entrar la cápside, donde luego lleva el ARN al núcleo de la célula. En el camino, el ARN se replica y, una vez dentro del núcleo, invade el ADN del huésped. 

Al echar una mirada más próxima a este proceso de replicación, el nuevo estudio destaca que la cápside en sí juega un papel crítico en la infección y que se deben cumplir criterios específicos para que el virus entreteje su genoma con el de la célula huésped.

Saber cómo recrear los pasos iniciales de la infección por VIH significa que tenemos muchas más herramientas para diseccionar el proceso de replicación. En particular, el estudio, publicado el 8 de octubre en la revista Science , describe un sistema libre de células que se puede utilizar para estudiar cómo el VIH invade el genoma del huésped; tal sistema podría "revolucionar los experimentos del VIH en muchos laboratorios.

Haber logrado todo esto es un verdadero tour de forceMás allá de la investigación básica, el sistema también podría ayudar a explicar cómo los medicamentos experimentales que se dirigen a la cápside funcionan para limitar la replicación del VIH.


ENSAYOS DE PROBETA

Aunque los experimentos de probeta capturan aspectos de la infección por VIH con gran detalle, no pueden recrear cada paso del proceso. La infección generalmente comienza cuando la membrana externa del virus se fusiona con la membrana de una célula huésped, lo que permite que la cápside y sus entrañas se cuelen dentro. Pero con un sistema sin células, los autores tuvieron que pasar por alto este paso inicial. En su lugar, utilizaron un compuesto que se encuentra en el veneno de abeja, llamado melitina, para "permeabilizar" la membrana viral y liberar la cápside contenida en su interior. 

La cápside del VIH tiene poros diminutos y, normalmente, cuando una partícula de virus flota a través del citoplasma de una célula humana, recoge los componentes celulares del ADN, llamados desoxinucleótidos trifosfatos, que ya están allí, según un informe de 2017 en la revista Nature . A medida que viaja al núcleo, la partícula del virus utiliza esos componentes básicos para hacer copias de hebras completas de ADN, gracias a una enzima especial alojada dentro de la cápside. Así es como el virus copia su material genético para luego insertarlo en el genoma del hospedador. La forma en que el virus "sabe" cuándo comenzar esta llamada transcripción inversa es todavía algo misteriosa, pero los estudios sugieren que las propiedades bioquímicas de la célula huésped actúan como señales para que comience la reacción.

La cápside es un "componente crítico" de la infección por VIH y que la corrupción de la cápside puede limitar la capacidad del virus para multiplicarse.

Pero un tubo de ensayo no tiene automáticamente componentes básicos de ADN en solución, por lo que los autores los agregaron para impulsar la transcripción inversa. Este método ha existido por un tiempo, pero es complicado lograr que la reacción se desarrolle hasta su finalización. Pero los autores del estudio lograron que la transcripción inversa funcionara sin problemas; para hacerlo, aprendieron que la cápside debe permanecer casi intacta durante todo el proceso.


Imágenes detalladas de la cápside del VIH tomadas con microscopía crioelectrónica (izquierda) y modelado molecular (derecha)  (Imagen: Owen Pornillos, Barbie Ganser-Pornillos)

La cápside tiene que estar en gran parte intacta, y tiene que tener la estabilidad o flexibilidad adecuadas, para soportar la transcripción inversa, lo que significa que la cápside debe estar lo suficientemente unida para no desmoronarse durante la transcripción inversa, pero capaz de abrirse cuando el la cápside entra en el núcleo para liberar su ADN copiado. Afortunadamente, los científicos descubrieron recientemente una forma de mantener la cápside lo suficientemente estable.

Los científicos encontraron que un compuesto llamado IP6 se ​​une a la superficie de mosaico de la cápside, informaron en 2018 en la revista Nature . IP6 lleva una carga negativa, mientras que cada placa lleva una carga positiva en el lado que apunta hacia el centro de la cápside. Dado que los opuestos se atraen, cuando el IP6 se ​​une a la cápside, ayuda a colocar las baldosas en una disposición más firme y estable.

El IP6 es "bastante abundante" en las células, por lo que en sus experimentos de probeta, los autores agregaron concentraciones similares del compuesto a las que se encontrarían en las células. Ese fue realmente el truco.


Este es un diagrama ilustrativo de una sola partícula viral del VIH humano. Obsérvese la membrana lipídica etiquetada (envoltura), la cápside (capsid), el ARN viral (RNA) y la transcriptasa inversa, la enzima que transcribe el ARN en ADN.(Imagen: Shutterstock)


Una limitación del estudio es que no puede recrear perfectamente las condiciones celularesCualquier sistema in vitro , por poderoso que sea, solo se puede usar para probar los componentes que conocemos y que podemos agregar a la reacción. Por ejemplo, en las células reales, la cápside debe viajar al núcleo celular, donde se mantiene el ADN, y luego deslizarse a través de portales conocidos como poros nucleares. Puede haber factores desconocidos que alteren la cápside durante este viaje.

Dicho esto, el nuevo sistema sin células podría ayudar a revelar la identidad de esos factores desconocidos. Los científicos ahora pueden hacer observaciones en un entorno libre de células y luego verificar si el mismo comportamiento aparece en las células reales. Además, el sistema podría resultar útil en el desarrollo de fármacos. Se podrían probar [nuevos fármacos] más fácilmente con uno de estos sistemas simplificados que con una célula. De esta manera, puede ver mecánicamente lo que realmente le está haciendo al virus.

La compañía farmacéutica Gilead Sciences tiene actualmente un nuevo fármaco en ensayos en humanos que se dirige específicamente a la cápside del VIH, según ClinicalTrials.gov . Según los primeros datos , el fármaco parece alterar la cápside en varios puntos de infección, incluso durante la transcripción inversa. 


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