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SALUD. La resistencia antimicrobiana pone en jaque la fabricación de nuevos antibióticos

 


La amenaza para la atención médica que representa el uso indebido de medicamentos antimicrobianos no es nueva, pero su incidencia sí lo es. Ya en 1945, el bacteriólogo Alexander Fleming dijo, después de ganar un premio Nobel por su participación en el descubrimiento de la penicilina, que el uso excesivo de la droga podría conducir a formas de bacterias que fueran resistentes a sus efectos.

Si no se controlan, las enfermedades resistentes a los medicamentos podrían matar a más personas que el cáncer. A pesar de las advertencias y del consenso mundial entre científicos y legisladores de que se debe hacer algo para abordar la resistencia a los medicamentos antimicrobianos, la sociedad ha luchado por responder.

Los investigadores están investigando formas de frenar el aumento de la resistencia a los antimicrobianos. La comprensión de cómo y cuándo persisten los genes que confieren resistencia a las bacterias, por ejemplo, podría conducir a nuevas estrategias de tratamiento

Algunos científicos están tratando de revitalizar el arsenal antimicrobiano existente para superar las defensas bacterianas. Y otros están abogando por nuevos enfoques para el desarrollo de antibióticos que finalmente podrían llevar más medicamentos al mercado.

 

Pero la falta de nuevos antibióticos no es solo un problema bioquímico, también es un desafío económico considerable. Los antibióticos no son una inversión atractiva: el desarrollo es costoso, los precios son bajos y es probable que los nuevos medicamentos se utilicen con moderación. Para combatir esto y proporcionar incentivos para la investigación de antibióticos, las compañías farmacéuticas y los gobiernos están explorando diferentes enfoques, incluido un modelo basado en sustitución.

La intervención de los gobiernos también es clave para reducir el uso de antimicrobianos. La promoción de una mejor higiene, como se ha convertido en algo común durante la pandemia de COVID-19, podría ayudar. También es necesario actuar para abordar el uso de antibióticos en la ganadería , en tierra y en el mar. La regulación gubernamental en China ha reducido considerablemente el uso en ese país de antibióticos en la agricultura, una vez vertiginosoLos países europeos también están reduciendo con éxito el uso de antibióticos en el ganado, mientras que Estados Unidos tiene que ponerse al día.

Las farmacéuticas abandonan los antibióticos


Cuando los científicos, los organismos de salud pública y los gobiernos de todo el mundo advierten que la resistencia a los antimicrobianos es la próxima gran crisis de salud, tienen una buena razón. Desde la década de 1960, las bacterias y otros microorganismos se han vuelto cada vez más resistentes a los medicamentos antimicrobianos, lo que ha provocado la muerte de más y más personas.

Las enfermedades resistentes a los medicamentos matan a unas 700.000 personas cada año, pero un grupo interinstitucional de las Naciones Unidas sobre la resistencia a los antimicrobianos estima que esta cifra podría aumentar a 10 millones al año para 2050 si no se toman medidas. Esto es más que la cantidad de personas que actualmente mueren de cáncer en todo el mundo cada año.

A pesar de la clara necesidad de más agentes antimicrobianos, estos fármacos no han aparecido. Están llegando al mercado menos antibióticos nuevosla última clase de antibiótico completamente original se descubrió a fines de la década de 1980. Una razón es que el descubrimiento y la comercialización de antibióticos a menudo no resulta rentable para las empresas farmacéuticas.

Una estimación de 2017 sitúa el costo de desarrollar un antibiótico en alrededor de 1.500 millones de dólaresMientras tanto, los analistas de la industria estiman que el ingreso promedio generado por la venta de un antibiótico es de aproximadamente $ 46 millones por año. 

Como resultado, muchas grandes empresas farmacéuticas se han retirado del mercado a favor de seguir líneas rentables de desarrollo de fármacos, como los tratamientos contra el cáncer. En su lugar, las empresas más pequeñas y los organismos de financiación se esfuerzan por llenar el vacío. Pero arreglar la economía del desarrollo de medicamentos podría requerir un enfoque radical.

Evolución del ritmo de aprobación de nuevos medicamentos. Fuentes: Antibióticos: CL Ventola Pharm. El r. 40 , 277–283 (2015); Medicamentos contra el cáncer: J. Sun et al. BMC Syst Biol. 11 (Suplemento 5), 87 (2017).

Problema de canalización

Las muertes causadas por enfermedades infecciosas se han reducido en un 70% desde que se introdujeron los antibióticos a gran escala en la década de 1940, según la organización benéfica de financiación biomédica del Reino Unido Wellcome. Esto podría estar en peligro a menos que se pueda reinventar la economía del mercado. Una revisión de 2017 encontró que en una cepa de bacterias, la prevalencia de resistencia a la levofloxacina, un antibiótico que se usa para tratar una amplia variedad de infecciones, aumentó de aproximadamente un 2% antes de 2000 a un 27% entre 2011 y 2015 en la región de Asia Pacífico.

Muchos economistas también han actuado con lentitud. Una revisión encontró que solo 55 de más de 1 millón de artículos económicos revisados ​​por pares en la base de datos EconLit estaban relacionados con la resistencia a los antimicrobianosLos artículos sobre cambio climático, en comparación, totalizaron alrededor de 16.000. Sin embargo, la economía tiene un papel importante en la falta de antibióticos que lleguen al mercado.

Cualquier tipo de desarrollo farmacéutico es un proceso costoso, pero para los antibióticos es especialmente difícil. Un problema es que la relación costo-beneficio es mucho menos favorable que para otros medicamentos. En el caso de los antibióticos, ninguno de los elementos es lo suficientemente alto como para compensar el coste de su desarrollo.

Los precios son bajos porque en muchos países las agencias gubernamentales tienen un papel en la evaluación del precio, no solo el fabricante. En el Reino Unido, por ejemplo, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) evalúa la fuerza clínica y la rentabilidad de los nuevos medicamentos. El objetivo de NICE es tratar de mantener bajos los precios de los medicamentos.

Otros países tienen una configuración similar. Para que un nuevo medicamento se incluya en el Plan de Beneficios Farmacéuticos del gobierno australiano, que subsidia el costo del medicamento, debe ser aprobado por un comité de profesionales de la salud y economistas, que evalúan si el medicamento ofrece una buena relación calidad-precio. Canadá también regula el precio de los medicamentos patentados para mantener los precios bajos.

Los médicos evitan recetar nuevos antibióticos para ayudar a retrasar el desarrollo de resistencia bacteriana. Esto significa que es incluso menos probable que los gobiernos y las agencias de salud acepten una prima por los nuevos antibióticos. 

 Por lo general, a un medicamento se le otorga un período de exclusividad de 5 a 10 años, durante el cual el fabricante está protegido de la competencia de cualquier versión genérica que pueda desarrollarse. Pero incluso esto no es suficiente para recuperar los enormes costos de desarrollo. Una vez que expira el período de exclusividad, otros fabricantes de medicamentos pueden ingresar al mercado y, sin la necesidad de contabilizar grandes gastos de investigación, pueden bajar el precio.

Según una revisión de políticas de la Oficina de Economía de la Salud del Reino Unido, el ciclo de tratamiento relativamente corto de un ciclo de antibióticos reduce el volumen que se puede vender. Los antibióticos generalmente se recetan durante un par de semanas, mientras que las terapias para enfermedades crónicas se toman durante meses o incluso años. En un estudio de 2003, los investigadores encontraron que un antibiótico inyectable es aproximadamente tres veces menos rentable que los medicamentos utilizados para el tratamiento del cáncerMientras tanto, los medicamentos para las afecciones musculoesqueléticas son alrededor de 11 veces más lucrativos.



Desarrollos costosos

Un enfoque podría ser reducir el costo del desarrollo de antibióticos. A medida que los microbios han desarrollado más mecanismos para evadir el arsenal de antibióticos, el desafío de idear nuevos medicamentos ha aumentado y, con él, el costo. 

Las etapas preclínicas de la investigación y el desarrollo (I + D) de antibióticos son las más arriesgadas y generan una mayor carga financiera. Representan cerca del 45% de los costos totales, entre otras cosas porque muchas vías de investigación prometedoras no dan resultado, lo que deja a los fabricantes con una gran factura por muy poca ganancia. Convencionalmente, el desarrollo de antibióticos comienza con la búsqueda de compuestos antibacterianos en la naturaleza, a menudo los sintetizados por otros microorganismos. Luego, estos productos químicos se someten a una serie de experimentos para ver si se pueden ampliar, si son seguros para los humanos y cuáles serían las concentraciones ideales.

Sin embargo, ha habido llamamientos para que los investigadores utilicen enfoques más sofisticados en un intento por acelerar estas primeras etapas. Los avances en el análisis de macrodatos podrían aprovecharse para hacer más rentable la investigación sobre antibióticos. En un estudio de este año, los científicos entrenaron un sistema de inteligencia artificial (IA) para predecir qué moléculas podrían tener propiedades antibióticasEl programa revisó bibliotecas químicas en línea y marcó un compuesto, llamado halicina, que es estructuralmente diferente de los antibióticos convencionales, pero que aún mata las bacterias.

En enero, Exscientia, una empresa de descubrimiento de fármacos de IA en Oxford, Reino Unido, utilizó métodos similares para crear un fármaco, llamado DSP-1181, para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo. La firma dijo que completó las fases exploratorias de la investigación en solo un año, en comparación con el promedio de 4.5 años.

Además, los líderes del cuidado de la salud han intentado mejorar la gestión de los antibióticos genéricos que ya se utilizan. Un enfoque simple es la rotación de medicamentos: cuando la resistencia a un antibiótico alcanza un nivel crucial, los médicos dejan de recetarlo y utilizan una alternativa. Durante esta pausa de 2 a 4 años, las bacterias resistentes no pueden sobrevivir. El primer fármaco se puede volver a utilizar.

Sin embargo, los resultados de los países que han probado ese enfoque son decepcionantes. Durante la década de 1990, el Reino Unido redujo las prescripciones de antimicrobianos de sulfonamida en un 98% para combatir la resistencia en Escherichia coli , pero la resistencia a los medicamentos siguió siendo altaY un ensayo en Suecia para reducir la resistencia a la trimetoprima tuvo un resultado similarLos científicos detrás del estudio sueco concluyeron que la resistencia seguía siendo alta porque el fármaco de sustitución tenía un mecanismo de ataque muy similar al de la trimetoprima. Si se le da más atención al medicamento de reemplazo, como asegurarse de que sea lo suficientemente diferente al antibiótico que está reemplazando, entonces la rotación de medicamentos tiene más posibilidades de éxito, afirman los investigadores.

Sin embargo, incluso si técnicas como la inteligencia artificial permiten a los biólogos superar las probabilidades y descubrir una molécula que ataca a los microbios de una manera nueva, todavía hay obstáculos sustanciales que superar antes de que llegue al mercado. Es un campo difícil. No solo hay que encontrar un nuevo compuesto que mate las bacterias, sino que también debe ser estable, no tóxico para los humanos y funcionar en dosis bajas para no dejar residuos en el hígado y los riñones después del tratamiento.



Pequeño cambio

Algunas compañías farmacéuticas ya han tirado la toalla sobre la investigación de antibióticos. Novartis en Basilea, Suiza, por ejemplo, detuvo su búsqueda en 2018. Su director ejecutivo dijo que el negocio se centraría en otras áreas, como el tratamiento del cáncer. Esto siguió a anuncios similares de Sanofi en París el mismo año, y de AstraZeneca en Cambridge, Reino Unido, en 2016. Solo cuatro compañías farmacéuticas importantes todavía tienen programas activos de investigación de antibióticos.

Algunas pequeñas empresas y organizaciones benéficas se han anticipado a los problemas de salud pública que probablemente surgirán de la falta de inversión en antibióticos.

En 2018, por ejemplo, Novo Holdings lanzó un paquete financiero conocido como Reabastecimiento y habilitación de la batería de resistencia antiinfecciosa (REPAIR). La iniciativa de $ 165 millones invertirá en empresas en las primeras etapas de I + D de antibióticos. La iniciativa no fue diseñada para generar dinero para la empresa de inversión, sino para reforzar la investigación de antibióticos al garantizar que las ideas despeguen.

Para 2019, sin embargo, las cosas no iban a mejorar. Muchos de los inversores y las grandes empresas farmacéuticas que Novo Holdings había asumido se harían cargo después de que sus primeras inversiones, como Novartis, decidieran dejar de usar antibióticos. Otros simplemente se habían ido a la quiebra. Según los datos recopilados por Novo Holdings, el precio medio de las acciones de una empresa de medicamentos antiinfecciosos se ha desplomado un 71% desde 2018, y varias empresas dedicadas a los antibióticos se han visto obligadas a declararse en quiebra.

Un programa similar, llamado CARB-X, se estableció en 2016 con financiamiento de agencias gubernamentales en los Estados Unidos, Alemania y el Reino Unido, así como de varias fundaciones y organizaciones benéficas, incluidas Wellcome y la Fundación Bill & Melinda Gates en Seattle, Washington. . Ese programa tiene un presupuesto aún mayor - $ 500 millones - pero ha tenido los mismos problemas que REPAIR. 

No está claro cuánto tiempo estos fondos pueden apuntalar las primeras etapas de la I + D de antibióticos sin saber si otra entidad, el gobierno o la caridad, ayudará más adelante.
 Afortunadamente, hay indicios de que la industria está comenzando a responder al problema económico de los antibióticos. En julio de 2020, la Federación Internacional de Asociaciones y Fabricantes de Productos Farmacéuticos anunció el Fondo de Acción AMR. La iniciativa de resistencia a los antimicrobianos involucra a 24 empresas, incluidas Novo Holdings y Novartis. Su objetivo es llevar entre dos y cuatro nuevos antibióticos al mercado para 2030 y, hasta ahora, ha comprometido casi mil millones de dólares para apoyar la investigación necesaria para lograr este objetivo.

Knox tiene la esperanza de que el fondo ayude a las empresas emergentes que se gradúan de iniciativas como CARB-X y REPAIR. Aunque las subvenciones y las inyecciones de efectivo son útiles, las fuerzas fundamentales del mercado que hacen de los antibióticos una propuesta tan poco atractiva permanecen sin cambios.

La necesidad de desarrollar antibióticos es urgente, pero el bloqueo en la línea de producción persiste. Para abordar esto, es necesario reinventar la economía del mercado de los antibióticos, y esto podría significar que los gobiernos deban pagar más para usar menos o de forma más eficiente, según necesidades. 

Fuentes:

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- Laurence S. J. Roope, et al. The challenge of antimicrobial resistance: What economics can contribute. Science  05 Apr 2019: Vol. 364, Issue 6435, eaau4679 DOI: 10.1126/science.aau4679

- Sharma, P. & Towse, A. New Drugs to Tackle Antimicrobial Resistance: Analysis of EU Policy Options (OHE, 2014).

- Steven Jprojan. Why is big Pharma getting out of antibacterial drug discovery? https://doi.org/10.1016/j.mib.2003.08.003

- Jonathan M. Stokes, et al. A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021

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- Schneider, M., Harrison, N. R., Daniel, G. W. & McClellan, M. B. Delinking US Antibiotic Payments through a Subscription Model in Medicare (Duke-Margolis Center for Health Policy, 2020).

- M. Sundqvist, et al. Little evidence for reversibility of trimethoprim resistance after a drastic reduction in trimethoprim use  Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 65, Issue 2, February 2010, Pages 350–360, https://doi.org/10.1093/jac/dkp387

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