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SALUD. El nuevo fármaco BO-112 que destruye las células cancerosas

 

Ilustración de células T que se ensamblan en una célula cancerosa

Un nuevo medicamento contra el cáncer ayuda al sistema inmunológico a destruir tumores al hacerse pasar por un virus e "infectar" las células cancerosas. El fármaco, llamado BO-112, se encuentra en ensayos en humanos e imita la estructura de una molécula de ARN de doble hélice , un tipo de material genético que se encuentra en algunos virus. Los virus inyectan su ARN en las células durante la infección, pero las células pueden detectar este ARN viral utilizando receptores específicos y piden al sistema inmunológico que intervenga cuando los virus atacan.

BO-112 aprovecha este mecanismo de defensa celular: una vez inyectado dentro de un tumor, el medicamento ayuda a alertar al sistema inmunológico del cuerpo sobre la presencia del cáncer. Para esconderse del sistema inmunológico, las células cancerosas a menudo se disfrazan y también detienen las señales que podrían alertar al cuerpo de su ubicación. Pero cuando se tratan con BO-112, los tumores arrojan señales de alerta que el sistema inmunológico puede detectar.

El fármaco, que se ha probado en ratones y unas pocas docenas de personas, podría ayudar a amplificar los efectos de los tratamientos contra el cáncer existentes diseñados para reactivar el sistema inmunológico. 

En otras palabras, una vez que BO-112 revela la ubicación de un tumor, otros tratamientos podrían atacarlo más fácilmente. En un nuevo estudio, publicado el 14 de octubre en la revista Science Translational Medicine , los investigadores probaron BO-112 en experimentos con placas de laboratorio y un modelo de ratón con cáncer de melanoma , un tipo de cáncer de piel. En un ensayo clínico separado, publicado el mismo día , 44 pacientes humanos tomaron BO-112 con y sin tratamientos adicionales contra el cáncer, por lo que los investigadores pudieron comenzar a analizar qué tan seguro y efectivo es el medicamento en las personas. 

Los primeros resultados insinúan que BO-112 puede hacer que los tumores difíciles de tratar sean vulnerables a la inmunoterapia, pero el equipo ahora necesita confirmar que esos resultados se mantienen en grupos más grandes. 

Desenmascarando las células cancerosas

La inmunoterapia contra el cáncer funciona aumentando la defensa inmunitaria del cuerpo contra los tumores, pero las células cancerosas usan varios trucos para resistir estos ataques. 

Por ejemplo, una inmunoterapia llamada "terapia de células T adoptivas" implica extraer las células inmunitarias de un paciente, modificarlas para reconocer mejor tumores específicos y luego reintroducirlos en el cuerpo (ver detalles). Estas células T detectan tumores mediante el escaneo de moléculas específicas en sus superficies, llamadas antígenos, pero algunos tumores pueden ralentizar o detener la producción de estos antígenos, o evitar que se muestren en la superficie de una célula, gracias a mutaciones genéticas específicas , haciéndolos efectivamente invisibles. a las células T.

En teoría, obligar a tales tumores a construir y presentar antígenos en su superficie los haría visibles para las células T. Los investigadores probaron esta idea en varios estudios con ratones.

Primero diseñaron células tumorales de ratón con mutaciones que reducirían la cantidad de antígenos en sus superficies. En estudios de placa de laboratorio, las células T no pudieron detectar las células tumorales mutantes. Pero cuando el equipo activó un gen llamado NLRC5 en los tumores modificados, las células generaron antígenos a pesar de las otras mutaciones que habían introducido. 

La activación de este gen hizo que las células tumorales fueran visibles para las células T, dejando al cáncer abierto al ataque. La misma estrategia funcionó cuando el equipo pasó de placas de laboratorio a ratones de laboratorio reales sin embargo, para que el mismo enfoque funcione en humanos, los científicos deberían activar de alguna manera el gen NLRC5 en las células tumorales de un paciente. 

Para lograr el mismo resultado de manera más práctica, el equipo recurrió a BO-112. Similar al NLRC5, el fármaco hace que las células cancerosas produzcan antígenos; en lugar de activar un gen específico, el fármaco engaña al tumor para que reaccione como si estuviera infectado por un virus. Cuando se agregó BO-112, los tumores disminuyeron de tamaño o dejaron de crecer durante un período de tiempo.

El compuesto BO-112 combina la inmunoterapia, considerada el descubrimiento científico de 2013 por la revista Science, con la autofagia, por la cual el japonés Yoshinori Ohsumi recibió el premio Nobel de Medicina de 2016.


De ratones a humanos

Sin embargo, en ratones con tumores grandes, el cáncer finalmente comenzó a crecer nuevamente. En ratones con tumores pequeños, el tratamiento combinado fue más eficaz, ya que los tumores se redujeron de forma más espectacular y, a veces, desaparecieron por completo.

Para probar si B0-112 funciona en pacientes humanos como lo hace en ratones, otro grupo de investigadores realizó un pequeño ensayo clínico, patrocinado por la compañía farmacéutica Highlight Therapeutics. La mayoría de los pacientes manejaron bien el tratamiento, aunque tres de los 44 participantes experimentaron una reacción grave, que incluyó inflamación pulmonar y una caída significativa en los niveles de plaquetas, que son importantes para la coagulación de la sangre. 

De los 44 pacientes, 28 pacientes que no experimentaron estos efectos secundarios recibieron inyecciones de B0-112 junto con medicamentos de inmunoterapia existentes, llamados nivolumab y pembrolizumabEstos tratamientos "eliminan los frenos de las células T del cuerpo" para que puedan atacar los tumores de manera más eficaz. En el ensayo clínico, BO-112 hizo que los tumores fueran más sensibles a estos dos fármacos; después de 12 semanas de tratamiento, 10 pacientes con cáncer metastásico alcanzaron la "enfermedad estable", lo que significa que sus tumores habían dejado de crecer, mientras que los tumores de otros tres pacientes empezaron a encogerse. 

El número de pacientes es demasiado bajo para sacar una conclusión formal sobre las respuestas porque el objetivo principal de este primer ensayo clínico en humanos fue la seguridad. Sin embargo, estos primeros resultados insinúan que BO-112 podría ser una estrategia eficaz para acabar con los tumores resistentes a la inmunoterapia.

Cada tipo de célula tiene una capacidad diferente para detectar el ARN bicatenario, la molécula que imita BO-112. Por ello, es preciso observar con atención para saber qué factores en cada paciente pueden predecir una mejor respuesta al BO-112, ya que algunos cánceres pueden ser más sensibles al tratamiento que otros. 

Dado que BO-112 se administra actualmente como una inyección directa en los tumores, los ensayos iniciales probablemente se centrarán en los tipos de cáncer con tumores "superficialmente accesibles", como melanoma, linfoma, cáncer de mama y cáncer de vejiga.

La oportunidad que presentan estos dos estudios, tanto en el laboratorio como en los pacientes, es que disponemos de medicamentos que pueden mejorar la presentación de antígenos y, por lo tanto, hacer que las inmunoterapias, que de otro modo fallarían, se vuelvan efectivas para inducir remisiones del cáncer.


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