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SALUD. Medicamentos para el acné, contra enfermedades cardiovasculares


La miocardiopatía dilatada (MCD) es una de las principales causas de insuficiencia cardíaca y afecta a 1 de cada 250 personas. La enfermedad se caracteriza por un aumento de tamaño del ventrículo izquierdo del corazón. El músculo cardíaco estirado no puede bombear sangre con tanta eficacia, lo que puede provocar latidos cardíacos irregulares, problemas en las válvulas cardíacas y, en última instancia, insuficiencia cardíaca. Como causa principal de insuficiencia cardíaca, la MCD es la razón más común para realizar un trasplante de corazón, que solo se ofrece en la insuficiencia cardíaca en etapa terminal cuando todas las demás opciones de tratamiento y cambios en el estilo de vida han fallado. 


A pesar de años de trabajo para mejorar la supervivencia del paciente después del trasplante, la tasa de supervivencia a 10 años sigue siendo solo del 50%.

Actualmente, el MCD se trata con medicamentos que se utilizan para la  cardíaca en general, y su función es reducir la tensión en el corazón. La salud del paciente mejoraría significativamente con opciones de tratamiento específicas antes de la necesidad de un trasplante de corazón, pero son necesarias estrategias terapéuticas concretas que se dirijan a la causa de la enfermedad en un enfoque de medicina personalizada. 


Un nuevo estudio realizado por el grupo Steinmetz, en cooperación con el laboratorio de Mark Mercola en la Universidad de Stanford, proporciona una nueva perspectiva de esta , aludiendo a nuevas posibilidades de tratamiento.

Los investigadores tuvieron la oportunidad única de estudiar una sola familia con MCD heredado para comprender la causa de su enfermedad. Debido a que es una enfermedad hereditaria, el estudio del genoma, o el conjunto completo de ADN y genes, puede proporcionar información importante sobre la mutación que causa la enfermedad. Al estudiar una familia, los investigadores pudieron buscar diferencias en las regiones del genoma que llevan instrucciones para producir proteínas, en  que habían muerto con un diagnóstico de MCD, habían sido diagnosticados con MCD o no estaban afectados por MCD. 

Esta comparación les permitió encontrar una sola mutación (P633L) en un gen que codifica una proteína llamada RBM20, que causaba la enfermedad. Aunque la mutación era previamente desconocida, se sabe que los cambios en RBM20 causan una forma grave de MCD heredada, que a menudo se asocia con la aparición temprana de insuficiencia cardíaca en etapa terminal.


Este video muestra células de músculo cardíaco humano derivadas in vitro de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de una persona sana. Crédito: Francesca Briganti / EMBL / Stanford CVI


"Cuando comenzamos el proyecto, queríamos identificar la mutación que causa la enfermedad en esta familia", explica Steinmetz, quien también es el fundador del Steinmetz Cardiomyopathy Fund, con el que se financió la mayor parte del estudio. Francesca Briganti, del Mercola Lab, agrega: "Cuando encontramos la nueva mutación, tuvimos que demostrar que esta es de hecho la mutación patógena; ya había más de 30 genes vinculados a la enfermedad de antemano. Lo hicimos mostrando que la mutación provoca defectos de empalme y contracción celular utilizando modelos celulares in vitro ".

Los investigadores utilizaron una combinación de células derivadas de pacientes y células editadas del genoma. Este proceso de edición del genoma implicó realizar cambios específicos en el ADN de las células, para introducir la mutación RBM20 (P633L) en células derivadas del paciente conocidas como cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-CM). Esto les dio a los investigadores la oportunidad de comprender cómo la mutación estaba causando MCD y también proponer una posible opción de tratamiento. 


Este es un resultado prometedor para abordar el MCD deficiente en RBM20. Además, el enfoque general y la estrategia que usamos en este estudio podrían funcionar para otras enfermedades dominantes.


El equipo identificó una sustancia química llamada  totalmente trans (ATRA) como un tratamiento potencial de la MCD. ATRA regula RBM20 y puede reparar parcialmente los defectos en las células alteradas. ATRA es un medicamento que se usa para el tratamiento del acné y un tipo de leucemia llamada leucemia promielocítica aguda. En este caso, Steinmetz razonó que el aumento de la expresión de RBM20 podría superar la expresión insuficiente de esta proteína que se observa en pacientes que tienen una copia funcional y una mutada del gen.
Fuente: Lars Steinmetz et al., iPSC modeling of RBM20-deficient DCM identifies upregulation of RBM20 as a therapeutic strategy. Cell (2020). DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108117

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