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COVID-19. "Ebselen", un fármaco ya existente, se muestra efectivo en la lucha contra el coronavirus

SARS-CoV-2 (mostrado aquí en una imagen de microscopía electrónica). Fuente: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH de EE.UU.
Un equipo de investigadores de la Escuela de Ingeniería Molecular Pritzker (PME) de la Universidad de Chicago utilizó simulaciones informáticas de última generación para identificar un  preexistente que podría acelerar una solución a esta pandemia mundial. Sus hallazgos aparecen en el artículo, "Caracterización molecular de la actividad de unión de Ebselen a la proteasa principal 4 del SARS-CoV-2", que se publicó el 14 de agosto en la revista Science Advances .
A principios de febrero, preocupados por el rápido progreso de la pandemia, el profesor Juan de Pablo y sus estudiantes utilizaron su experiencia en modelos moleculares para ayudar a encontrar un tratamiento contra la enfermedad. No fueron los únicos. Otros grupos de todo el mundo estaban comenzando a utilizar supercomputadoras para analizar rápidamente miles de compuestos existentes para su uso potencial contra el virus SARS-CoV-2.
En virtud de la gran cantidad de compuestos considerados en las pantallas de alto rendimiento, los cálculos a realizar implicaban necesariamente una serie de simplificaciones, y los resultados luego deberían evaluarse mediante experimentos y cálculos más refinados.
Los investigadores se centraron primero en encontrar una debilidad en el virus al que apuntar. Eligieron su principal proteasa: MproMpro es una enzima clave del  que juega un papel central en el ciclo de vida del virus. Facilita la capacidad del virus para transcribir su ARN y replicar su genoma dentro de la célula huésped. Un fármaco que se muestra prometedor como arma contra Mpro es Ebselen
Ebselen es un compuesto químico con propiedades antivirales, antiinflamatorias, antioxidantes, bactericidas y protectoras de las células. Ebselen se usa para tratar múltiples enfermedades, incluidos los trastornos bipolares y la pérdida auditiva. En combinación con plata, Ebselen trata cinco bacterias gramnegativas resistentes a los antibióticos clínicamente difíciles de manejar. Varios  han demostrado su seguridad para su uso en humanos.
CÓMO FUNCIONA
de Pablo y sus alumnos se propusieron desarrollar modelos detallados de la enzima y el fármaco. Usando esos modelos y sofisticadas simulaciones de supercomputadoras, descubrieron que la pequeña molécula de Ebselen es capaz de disminuir la actividad de Mpro de dos formas diferentes.
Además de unirse al sitio catalítico de la enzima, Ebselen también se une fuertemente a un sitio distante, lo que interfiere con la función catalítica de la enzima al depender de un mecanismo en el que la información se transporta desde una región de una molécula grande a otra región lejana alejándose de ella a través de sutiles reorganizaciones estructurales.
Ese hallazgo fue particularmente importante porque ayudó a explicar la eficacia potencial de Ebselen como un fármaco reutilizado, y reveló una nueva vulnerabilidad en el virus que antes no se conocía y que podría ser útil para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas contra COVID-19.
POTENCIAL PARA EL DESARROLLO DE FÁRMACOS
El descubrimiento por parte del equipo de investigación de dos sitios de unión parece prometedor para que Ebselen sea un nuevo líder farmacológico para el diseño y desarrollo de nuevos inhibidores de Mpro y tratamiento de COVID-19. Motivados por sus hallazgos, de Pablo y su alumno se apresuran a señalar que aún queda mucho trabajo por hacer.
La proteasa principal es una de las muchas proteínas del virus que podrían ser atacadas con medicamentos existentes y reutilizados, y hay miles de compuestos que deben considerarse. Actualmente se está investigando sistemáticamente cada una de las proteínas involucradas en la función del virus y identificando sus vulnerabilidades y sus respuestas a una amplia gama de medicamentos.
de Pablo y su equipo pronto publicarán un estudio exhaustivo del complejo RBD / ACE2 del virus y otro fármaco que promete interferir con la unión del  a las células.
Fuentes:
Molecular Characterization of Ebselen Binding Activity to SARS-CoV-2 Main Protease, arXiv:2005.09805 [q-bio.BM] arxiv.org/abs/2005.09805


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