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SALUD. Diseñan un método para tratar la Degeneración Macular Viteliforme (enfermedad de Best)

Enfermedad de Best o distrofia macular viteliforme
La degeneración macular viteliforme, o enfermedad de Best, es una afección ocular hereditaria que generalmente conduce a la ceguera en el transcurso de unas pocas décadas. La enfermedad puede ser causada por más de doscientas mutaciones en el llamado gen BEST1.

Ahora, un grupo de investigadores han podido corregir la enfermedad a partir de  de pacientes con  BEST1 reemplazando copias rotas del gen con muchas copias funcionales del gen BEST1. Este enfoque funcionó para la mayoría, pero no para todas las mutaciones BEST1 que probaron. Como un enfoque alternativo para las mutaciones que no respondieron a este método, el equipo utilizó la edición genética CRISPR-Cas9 para identificar y corregir las mutaciones fallidas.

Los resultados de la investigación, codirigido por David Gamm, MD, Ph.D., profesor de oftalmología y ciencias visuales en la Facultad de Medicina y Salud Pública norteamericana, se publicaron el pasado 23 de julio en la edición digital de la American Journal of Human Genetics .

Este gen BEST1 codifica una proteína que regula el movimiento del cloruro a través de una capa de la retina llamada  la  (RPE). La enfermedad Best es dominante, lo que significa que las personas que heredan solo una copia defectuosa del gen BEST1, ya sea de su madre o de su padre, desarrollarán el trastorno. Las mutaciones en BEST1 hacen que la capa retiniana se rompa, lo que resulta en una visión central borrosa que progresa a una pérdida de visión irreversible.


En el laboratorio, el enfoque funcionó en células RPE derivadas de células madre pluripotentes inducidas de pacientes con la mayoría, pero no todas, de las mutaciones genéticas BEST1 que probaron. Cuando el aumento de genes no tuvo éxito, el equipo pudo corregir la disfunción utilizando la técnica de edición genética CRISPR-Cas9.

Las personas con la enfermedad Best tienen una amplia gama de mutaciones que pueden afectar diferentes partes de la proteína, y se cree que todas requieren terapias genéticas complejas e individualizadas para solucionarlas. Los investigadores descubrieron que muchas de estas mutaciones eran realmente muy sensibles a un método de terapia génica más amplio que ya está establecido para otras enfermedades de la retina.

La reparación de una enfermedad genética dominante a través de la terapia génica generalmente requiere la eliminación o reparación precisa del gen no funcional sin causar daño al gen funcional, una tarea difícil que con frecuencia no tiene éxito. En contraste, las enfermedades genéticas recesivas que surgen cuando una persona hereda dos  no funcionales uno de cada progenitor, pueden corregirse mediante una técnica llamada aumento genético. Este proceso bien establecido introduce una copia funcional del gen para llenar el vacío.


Estos hallazgos también podrían ser aplicables a algunas mutaciones genéticas dominantes que afectan los tejidos en otras partes del cuerpo.

Para usar otra analogía, las mutaciones dominantes producen trabajadores que buscan activamente sabotear los esfuerzos de sus compañeros de trabajo capaces, mientras que las mutaciones recesivas producen proteínas que nunca se presentan al trabajo. Esta última situación suele ser más simple de tratar que la primera.

Los científicos demostraron que su estrategia de  dos frentes puede tener potencial para tratar todas las mutaciones de la enfermedad Best de una manera altamente efectiva. Pudieron revertir la  en todas las  usando un método u otro y determinar qué mutaciones probablemente responderían a la estrategia de aumento de genes de primera línea, y cuáles serían mejores con el enfoque de edición genética de segunda línea.



FuenteDivya Sinha et al. Human iPSC Modeling Reveals Mutation-Specific Responses to Gene Therapy in a Genotypically Diverse Dominant Maculopathy, The American Journal of Human Genetics (2020). DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.06.011

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