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COVID-19. El perfil de un virus "asesino"

Ilustración de Fabio Buonocore.
En 1912, los veterinarios alemanes se preguntaron sobre el caso de un gato febril con una barriga enormemente hinchada. Ahora se cree que aquél fue el primer ejemplo documentado del poder debilitante de un coronavirus. Los veterinarios no lo sabían en ese momento, pero los coronavirus también estaban dando bronquitis a los pollos y una enfermedad intestinal a los cerdos que mató a casi todos los lechones de menos de dos semanas.
El vínculo entre estos patógenos permaneció oculto hasta la década de 1960, cuando los investigadores en el Reino Unido y los Estados Unidos aislaron dos virus con estructuras en forma de corona que causan resfriados comunes en los humanos. Los científicos pronto notaron que los virus identificados en animales enfermos tenían la misma estructura erizada, salpicada de protuberancias de proteínas puntiagudas. Bajo los microscopios electrónicos, estos virus se parecían a la corona solar, lo que llevó a los investigadores en 1968 a acuñar el término "coronavirus" para todo el grupo.
Los científicos están reconstruyendo cómo funciona el SARS-CoV-2, de dónde vino y qué podría hacer a continuación, pero aún quedan preguntas urgentes sobre la fuente de COVID-19.
Era una familia de asesinos dinámicos: los coronavirus de los perros podían dañar a los gatos, el coronavirus del gato podría devastar los intestinos de los cerdos. Los investigadores pensaron que los coronavirus solo causaban síntomas leves en los humanos, hasta que el brote del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en 2003 reveló la facilidad con que estos virus versátiles podrían matar a las personas.
Ahora, a medida que aumenta la cifra de muertos por la pandemia del COVID-19, los investigadores se esfuerzan por descubrir todo lo posible sobre la biología del último coronavirus, llamado SARS-CoV-2. Los científicos están aprendiendo que el virus ha desarrollado una serie de adaptaciones que lo hacen mucho más letal que los otros coronavirus que la humanidad ha conocido hasta ahora. A diferencia de sus parientes cercanos, el SARS-CoV-2 puede atacar fácilmente las células humanas en múltiples puntos, siendo los pulmones y la garganta los objetivos principales. Una vez dentro del cuerpo, el virus hace uso de un arsenal diverso de moléculas peligrosas. Y la evidencia genética sugiere que se ha estado ocultando en la naturaleza posiblemente durante décadas.
Pero hay muchas incógnitas cruciales sobre este virus, incluida la forma exacta en que mata, si evolucionará hacia algo más o menos letal y lo que puede revelar sobre el próximo brote de la familia de los coronavirus. Y lo grave de este brote viral es que habrá más, ya sea pronto o en proceso de incubación.

Virus de "mala familia"

De los virus que atacan a los humanos, los coronavirus son grandes en tamaño. Con 125 nanómetros de diámetro, también son relativamente grandes para los virus que usan ARN para replicarse, el grupo que representa la mayoría de las enfermedades emergentes. Pero los coronavirus realmente se destacan por sus genomas. Con 30.000 bases genéticas, los coronavirus tienen los genomas más grandes de todos los virus de ARN. Sus genomas son tres veces más grandes que los del VIH y la hepatitis C, y más del doble de los de la gripe.
Los coronavirus también son uno de los pocos virus de ARN con un mecanismo de corrección genómica, que evita que el virus acumule mutaciones que podrían debilitarlo. Esa capacidad podría ser la razón por la cual los antivirales comunes como la ribavirina, que pueden frustrar virus como la hepatitis C, no han logrado someter al SARS-CoV-2. Las drogas debilitan los virus al inducir mutaciones, pero en los coronavirus, el "corrector de amenazas" del propio virus puede eliminar esos cambios.
Las mutaciones pueden tener sus ventajas para los virus. La influenza (virus de la gripe) muta hasta tres veces más a menudo que los coronavirus, un ritmo que le permite evolucionar rápidamente y esquivar las vacunas. Pero los coronavirus tienen un truco especial que les da un dinamismo mortal: con frecuencia se recombinan, intercambiando fragmentos de su ARN con otros coronavirus. Por lo general, este es un intercambio sin sentido entre virus similares. Pero cuando dos parientes lejanos del coronavirus terminan en la misma célula, la recombinación puede conducir a versiones formidables que infectan nuevos tipos de células y saltan a otras especies.
La recombinación ocurre a menudo en murciélagos, que transportan 61 virus que se sabe que infectan a los humanos; algunas especies albergan hasta doceEn la mayoría de los casos, los virus no dañan a los murciélagos, y hay varias teorías sobre por qué el sistema inmunológico de los murciélagos puede hacer frente a estos invasores. Un artículo publicado en febrero de 2020 argumenta que las células del murciélago infectadas por virus liberan rápidamente una señal que les permite "aparcar" al virus sin matarlo.
Existe la necesidad de una vigilancia continua y una mayor vigilancia hacia la aparición de nuevas cepas virales por transferencia zoonótica.
Las estimaciones para el nacimiento del primer coronavirus varían ampliamente, desde hace 10.000 años hasta hace 300 millones de años. Los científicos ahora están al tanto de docenas de cepas, siete de las cuales infectan a los humanos. Entre las cuatro que causan resfriados comunes, dos (OC43 y HKU1) provienen de roedores y los otros dos (229E y NL63) de murciélagos. Los tres que causan enfermedades graves: SARS-CoV (la causa del SARS), síndrome respiratorio del Medio Oriente MERS-CoV y SARS-CoV-2, todos provienen de murciélagos. Pero los científicos creen que generalmente hay un intermediario: un animal infectado por los murciélagos que transporta el virus a los humanos. Con el SARS, se cree que el intermediario son los gatos de civeta, que se venden en los mercados de animales vivos en China.
El origen del SARS-CoV-2 sigue siendo una pregunta abiertaEl virus comparte el 96% de su material genético con un virus encontrado en un murciélago en una cueva en Yunnan, China, un argumento convincente de que proviene de los murciélagos, dicen los investigadores. Pero hay una diferencia crucial. Las proteínas de pico de los coronavirus tienen una unidad llamada "dominio de unión al receptor", que es fundamental para su éxito al ingresar en las células humanas. El dominio de unión del SARS-CoV-2 es particularmente eficiente, y difiere en formas importantes del virus del murciélago de Yunnan, que parece no infectar a las personas.
Para complicar las cosas, un oso hormiguero escamoso llamado pangolín apareció con un coronavirus que tenía un dominio de unión al receptor casi idéntico al de la versión humana. Pero el resto del coronavirus era solo 90% genéticamente similar, por lo que algunos investigadores sospechan que el pangolín no era el intermediarioEl hecho de que tanto las mutaciones como las recombinaciones funcionen, complica los esfuerzos para dibujar un árbol genealógico.
Pero los estudios publicados en los últimos meses, sugieren que el SARS-CoV-2, o un antepasado muy similar, se ha escondido en algunos animales durante décadas. Según un artículo publicado en  marzo, el linaje del coronavirus que conduce al SARS-CoV-2 se separó hace más de 140 años del estrechamente relacionado que se ve hoy en los pangolines. Luego, en algún momento de los últimos 40–70 años, los antepasados ​​del SARS-CoV-2 se separaron de la versión murciélago, que posteriormente perdió el dominio efectivo de unión al receptor que estaba presente en sus antepasados ​​(y permanece en el SARS-CoV-2). Un estudio publicado en abril arrojó resultados muy similares utilizando un método diferente de datación.
Estos resultados sugieren una larga historia familiar, con muchas ramas de coronavirus en murciélagos y posiblemente pangolines con el mismo dominio de unión al receptor mortal que el SARS-CoV-2, incluidos algunos que podrían tener capacidades similares para causar una pandemia. 

Dos puertas de entrada abiertas

Aunque los coronavirus humanos conocidos pueden infectar muchos tipos de células, todos causan principalmente infecciones respiratorias. La diferencia es que los cuatro que causan resfriados comunes atacan fácilmente el tracto respiratorio superior, mientras que MERS-CoV y SARS-CoV tienen más dificultades para mantenerse allí, aunque tienen más éxito en infectar células en los pulmones.
El SARS-CoV-2, desafortunadamente, puede hacer ambas cosas de manera muy eficienteEso le proporciona dos lugares para establecerse rápidamente. La tos de un vecino que envía diez partículas virales en nuestra dirección podría ser suficiente para comenzar una infección en la garganta, pero los cilios con forma de cabello es probable que hagan su trabajo y eliminen a los invasores. Si el vecino está más cerca y tose 100 partículas hacia usted, el virus podría llegar hasta los pulmones.
Estas capacidades variables podrían explicar por qué las personas con COVID-19 tienen experiencias tan diferentes. El virus puede comenzar en la garganta o la nariz, produciendo tos e interrumpiendo el gusto y el olfato, y termina allí. O bien, podría llegar hasta los pulmones y debilitar ese órgano.Hasta ahora, no sabemos cómo llega allí, si se mueve célula por célula o de alguna manera se "desliza hacia abajo" en el tracto respiratorio.
Especialistas en enfermedades infecciosas opinan que podría ser un problema relacionado con el sistema inmune el que permite que el virus se filtre a los pulmones. La mayoría de las personas infectadas crean anticuerpos neutralizantes que son diseñados por el sistema inmune para unirse con el virus y evitar que éste ingrese en las células. Pero algunas personas parecen incapaces de evitarlo. Esa podría ser la razón por la cual algunos se recuperan después de una semana de síntomas leves, mientras que otros sufren una enfermedad pulmonar de aparición tardía. 
Pero el virus también puede pasar por alto las células de la garganta e ir directamente a los pulmones. Luego, los pacientes pueden contraer neumonía sin los síntomas leves habituales, como tos o fiebre leve, que de otro modo sería lo primero observable. Tener estos dos puntos de entrada directa de la infección significa que el SARS-CoV-2 puede mezclar la transmisibilidad de los coronavirus del resfriado común con la letalidad del MERS-CoV y SARS-CoV. Es una combinación desafortunada y peligrosa de esta cepa de coronavirus.
La capacidad del virus para infectar y reproducirse activamente en el tracto respiratorio superior fue algo sorprendente, dado que su pariente genético cercano, SARS-CoV, carece de esa capacidad. Los científicos han podido cultivar virus de las gargantas de nueve personas con COVID-19, observando que el virus se reproduce activamente y es infeccioso allí. Eso explica una diferencia crucial entre los parientes cercanos. El SARS-CoV-2 puede arrojar partículas virales de la garganta a la saliva incluso antes de que comiencen los síntomas, y estos pueden pasar fácilmente de persona a persona. El SARS-CoV fue mucho menos efectivo para hacer ese salto, "saltando" solo cuando los síntomas estaban en toda regla, por lo que fue más fácil de contener.
Estas diferencias han llevado a cierta confusión sobre la letalidad del SARS-CoV-2. Algunos informes de expertos y medios lo describen como menos mortal que el SARS-CoV porque mata a aproximadamente el 1% de las personas que infecta, mientras que el SARS-CoV mató a aproximadamente diez veces esa tasa. Pero tal vez sea una forma incorrecta de verlo. El SARS-CoV-2 es mucho mejor para infectar a las personas, pero muchas de las infecciones no progresan hacia los pulmones. Una vez que llega a los pulmones, probablemente sea igual de mortal que otros coronavirus.
Lo que hace cuando llega a los pulmones es similar en algunos aspectos a lo que hacen los virus respiratorios, aunque aún se desconocen muchos detalles. Al igual que el SARS-CoV y la influenza, infecta y destruye los alvéolos, los pequeños sacos en los pulmones que transportan oxígeno al torrente sanguíneo. A medida que la barrera celular que divide estos sacos de los vasos sanguíneos se descompone, el líquido de los vasos se filtra, impidiendo que el oxígeno llegue a la sangre. Al mismo tiempo, otras células, incluidos los glóbulos blancos, obstruyen aún más las vías respiratorias, como respuesta del sistema inmunológico. Una respuesta inmune robusta aclarará todo esto en algunos pacientes, pero la reacción exagerada del sistema inmune puede empeorar el daño tisular. Si la inflamación y el daño tisular son demasiado graves, los pulmones nunca se recuperan y la persona muere o queda con pulmones cicatrizados
Y al igual que con el SARS-CoV, el MERS-CoV y los coronavirus animales, el daño no se detiene con los pulmones. Una infección por SARS-CoV-2 puede desencadenar una respuesta inmune excesiva conocida como tormenta de citoquinas, que puede conducir a la insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. El virus también puede infectar los intestinos, el corazón, la sangre, los espermatozoides (al igual que MERS-CoV), los ojos y posiblemente el cerebro. El daño al riñón, el hígado y el bazo observado en personas con COVID-19 sugiere que el virus puede ser transportado en la sangre e infectar varios órganos o tejidos. El virus podría infectar varios órganos o tejidos donde sea que llegue el suministro de sangre.
Pero aunque el material genético del virus está apareciendo en estos diversos tejidos, aún no está claro si el virus está causando el daño o es resultado de las citocinas. Para ello se están realizando autopsias con objeto de disponer de más datos al respecto. Ya sea que infecte la garganta o los pulmones, el SARS-Cov-2 rompe la membrana protectora de las células huésped utilizando sus proteínas espigaPrimero, el dominio de unión al receptor de la proteína se adhiere a un receptor llamado ACE2, que se encuentra en la superficie de la célula huésped. ACE2 se expresa en todo el cuerpo en el revestimiento de las arterias y venas que corren a través de todos los órganos, pero es particularmente denso en las células que recubren los alvéolos y el intestino delgado.

Aunque los mecanismos exactos siguen siendo desconocidos, la evidencia sugiere que después de que el virus se adhiere a sí mismo, la célula huésped corta la proteína espiga en uno de sus 'sitios de escisión' dedicados, exponiendo péptidos de fusión, pequeñas cadenas de aminoácidos que ayudan a abrir la célula huésped para que la membrana del virus pueda fusionarse con ella. Una vez que el material genético del invasor ingresa en la célula, el virus se apodera de la maquinaria molecular del huésped para producir nuevas partículas virales. Entonces, esa progenie sale de la célula para ir e infectar a otras.

"Picos" de un poder formidable

El SARS-CoV-2 está equipado de manera única para forzar la entrada a las células. Tanto el SARS-CoV como el SARS-CoV-2 se unen con ACE2, pero el dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 es un ajuste particularmente ceñido. Es 10-20 veces más probable que se una a ACE2 que el SARS-CoVEl SARS-CoV-2 es tan eficiente para infectar el tracto respiratorio superior que incluso podría haber un segundo receptor que el virus podría usar para lanzar su ataque.
Aún más preocupante es el hecho de que el SARS-COV-2 parece hacer uso de la enzima furina del huésped para escindir la proteína de pico viral. Esto es preocupante, dicen los investigadores, porque la furina es abundante en el tracto respiratorio y se encuentra en todo el cuerpo. Es utilizado por otros virus formidables, como el VIH, la gripe, el dengue y el ébola para ingresar en las células. Por el contrario, las moléculas de escisión utilizadas por el SARS-CoV son mucho menos comunes y no tan efectivas.
Los científicos piensan que la participación de la furina podría explicar por qué el SARS-CoV-2 es tan bueno para saltar de célula a célula, de persona a persona y posiblemente de animal a humano. Algunos virólogos creen que el SARS-CoV-2 tiene una probabilidad 100 a 1.000 veces mayor que el SARS-CoV para penetrar profundamente en los pulmones. El misterio es de dónde provienen las instrucciones genéticas para este sitio de escisión en particular. Aunque el virus probablemente los obtuvo a través de la recombinación, esta configuración particular nunca se ha encontrado en ningún otro coronavirus en ninguna especie. Determinar su origen podría ser la última pieza del rompecabezas que determinará qué animal fue el trampolín que permitió que el virus llegara a los humanos.

Fin del juego

Algunos investigadores esperan que el virus se debilite con el tiempo a través de una serie de mutaciones que lo adapten para persistir en los humanos. Según esta lógica, sería menos mortal y tendría más posibilidades de propagarsePero aún no han encontrado ningún signo de tal debilitamiento, probablemente debido al eficiente mecanismo de reparación genética del virus. El genoma del virus COVID-19 es muy estable y no se observan cambios en la patogenicidad causada por la mutación del virus. Además, se duda que el virus se vuelva más leve con el tiempo. No parece funcionar de esa manera, siempre que pueda infectar con éxito nuevas células, reproducirse y transmitirse a otras nuevas, con independencia del daño al huésped.
Pero otros piensan que existe la posibilidad de un mejor resultado. Podría dar a las personas anticuerpos que ofrecerán al menos una protección parcial. La inmunidad no sería perfecta: las personas que se reinfectan aún desarrollarán síntomas menores, como lo hacen ahora a partir del resfriado común, y habrá casos raros de enfermedad grave. Pero el mecanismo de corrección de amenazas del virus significa que no mutará rápidamente, y las personas infectadas conservarían una protección sólida y duradera.
Con mucho, el escenario más probable es que el virus continuará propagándose e infectando a la mayoría de la población mundial en un período de tiempo relativamente corto, que significa uno o dos años. Después, el virus continuará propagándose en la población humana, probablemente para siempre. Al igual que los cuatro coronavirus humanos generalmente leves, el SARS-CoV-2 circularía constantemente y causaría principalmente infecciones leves del tracto respiratorio superior. Por esa razón, las vacunas no serían necesarias.
Algunos estudios previos apoyan este argumento cuando las personas fueron inoculadas con el coronavirus del resfriado común 229E, sus niveles de anticuerpos alcanzaron su punto máximo dos semanas después y solo aumentaron ligeramente después de un año. Eso no previno las infecciones un año después, pero las infecciones posteriores condujeron a pocos síntomas, si es que los hubo, y a un período más corto de transmisión viral.
El coronavirus OC43 ofrece un modelo de hacia dónde podría llegar esta pandemia. Ese virus también da a los humanos resfriados comunes, pero la investigación genética de la Universidad de Lovaina en Bélgica sugiere que OC43 podría haber sido un asesino en los últimos añosEse estudio indica que OC43 se extendió a los humanos alrededor de 1890 procedente de las vacas, que lo obtuvieron de los ratones. Los científicos sugieren que OC43 fue responsable de una pandemia que mató a más de un millón de personas en todo el mundo en 1889-1890, un brote previamente atribuido a la influenza. Hoy, OC43 continúa circulando ampliamente y podría ser que la exposición continua al virus mantiene a la gran mayoría de las personas inmunes a él.
Pero incluso si ese proceso hizo que OC43 fuera menos mortal, aún no está claro si algo similar sucedería con el SARS-CoV-2. Un estudio en monos mostró que retuvieron anticuerpos contra el SARS-CoV-2, pero los investigadores solo informaron los primeros 28 días después de la infección, por lo que no está claro cuánto tiempo duró la inmunidadLas concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV también disminuyeron significativamente durante un período de dos a tres añosNo se ha probado si esos niveles bajos serían suficientes para prevenir la infección o reducir la gravedad. Los gatos, las vacas, los perros y las gallinas no parecen volverse inmunes a los coronavirus, a veces mortales que los infectan, lo que deja a los veterinarios años para buscar vacunas. A pesar de todas las preguntas sobre si las personas retienen alguna inmunidad al SARS-CoV-2, algunos países están promoviendo la idea de dar a los sobrevivientes ' pasaportes de inmunidad ' para permitirles salir sin temor a infectarse o infectar a otros.
Muchos científicos se reservan el juicio sobre si los "coronavirus domadores" alguna vez fueron tan virulentos como el SARS-CoV-2. A la gente le gusta pensar que "los otros coronavirus fueron terribles y se volvieron leves". Esa puede ser una forma optimista de pensar sobre lo que está sucediendo ahora, pero no tenemos evidencias, por lo que habrá que ser prudentes y buscar la protección más adecuada a medida que avancen las investigaciones.
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