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COVID-19. Los temores de seguridad sobre las drogas promocionadas para tratar el coronavirus provocan confusión global

Tabletas de hidroxicloroquina: se ha retirado un estudio que sugiere que este medicamento contra la malaria podría ser peligroso para las personas con COVID-19. Fuente: Narinder Nanu / AFP / Getty
Dos semanas después de que un artículo de alto perfil en The Lancet 1 informara que el medicamento antipalúdico hidroxicloroquina podría ser peligroso para los pacientes con COVID-19, tres de sus cuatro autores han retirado el trabajo porque no pudieron verificar de forma independiente su conjunto de datos, un gran Colección patentada de registros de salud electrónicos analizados por Surgisphere, una compañía estadounidense.
El mismo día, 4 de junio, los investigadores y otros coautores retiraron un artículo en el New England Journal of Medicine ( NEJM ) 2 , por la misma razón. Ese estudio, publicado hace un mes, analizó el impacto de ciertos medicamentos para el corazón en personas con COVID-19, y no encontró problemas de seguridad. Los científicos dicen que el asunto plantea serias dudas sobre la forma en que los investigadores y las revistas evalúan los datos subyacentes que publican, y puede complicar el esfuerzo de probar medicamentos durante la pandemia de coronavirus.
"Todo este evento es catastrófico: es problemático para las revistas involucradas, es problemático para la integridad de la ciencia, es problemático para la medicina y es problemático para la noción de ensayos clínicos y generación de evidencia", dice Ian Kerridge, un bioética en la Universidad de Sydney, Australia.
Ambos documentos se basaron en datos patentados analizados a partir de registros de salud electrónicos que Surgisphere recopiló aparentemente de cientos de hospitales de todo el mundo. Pero después de que los críticos plantearon preguntas sobre los estudios, la empresa no puso sus datos en bruto a disposición de auditores externos para su validación. Según el aviso de retractación en The Lancet , Surgisphere estaba preocupado de que transferir los datos violaría los "acuerdos con los clientes y los requisitos de confidencialidad".
"Dado que no tenemos la capacidad de verificar los datos primarios o la fuente de datos primarios, ya no tengo confianza en el origen y la veracidad de los datos, ni en los hallazgos a los que han llevado", dijo Mandeep Mehra, cardiólogo de Brigham y Women's Hospital en Boston, Massachusetts, quien fue el autor principal de ambos estudios.
Sapan Desai, el fundador de Surgisphere, en Chicago, Illinois, y coautor de los estudios, se negó a comentar a Nature sobre las retracciones y las preocupaciones sobre la calidad de los datos detrás de los estudios. Desai firmó la retractación de NEJM pero no la de Lancet .
Después de que apareció el estudio Lancet , algunos reguladores habían pausado la inscripción en ensayos clínicos de hidroxicloroquina como tratamiento para COVID-19. El medicamento, que es barato y fácil de administrar, ha sido ampliamente respaldado en la pandemia, incluso por el presidente de los Estados Unidos, Donald Trump, a pesar de la escasa evidencia de su efectividad. Algunos de los ensayos suspendidos, incluido uno dirigido por la Organización Mundial de la Salud, ahora están comenzando de nuevo. Pero los investigadores dicen que han perdido tiempo y que el entusiasmo por participar en los ensayos puede estar disminuyendo.
Un tercer estudio escrito por Desai, Mehra y otros que utilizaron datos de Surgisphere, que afirmaron encontrar una gran reducción en la mortalidad por COVID-19 cuando los pacientes recibieron el medicamento antiparasitario ivermectina, desapareció del servidor de preimpresión de ciencias sociales SSRN, donde se publicó por primera vez el 6 de abril. Se publicó una segunda versión el 19 de abril. Mehra le dijo a Nature que eliminó el estudio porque "no sentía que estuviera listo para la revisión por pares".
Aunque el artículo no fue publicado en una revista revisada por pares, sin embargo, ha contribuido a un aumento en la popularidad de la ivermectina en América del Sur, dice Carlos Chaccour, del Instituto de Salud Global de Barcelona en España, quien está llevando a cabo un ensayo clínico de ivermectina. y había planteado preguntas sobre los datos de la preimpresión (preprint).
La hidroxicloroquina ha tenido una historia controvertida durante la pandemia de coronavirus. Fuente: George Frey / AFP / Getty

La carrera por la vacuna contra el COVID-19 es también una carrera en busca del prestigio científico personal y el lucro de los laboratorios profesionales. Todo ello lleva a resultados no debidamente contrastados y a la publicación de informes pseudo-científicos que rayan con las fake news.

Información confidencial

Los bioeticistas dicen que las retracciones, y la preimpresión extraída, plantean preguntas no solo sobre la calidad y la naturaleza de los datos de Surgisphere, sino también sobre por qué los otros autores del documento acordaron trabajar con un gran conjunto de datos que no pudieron validar, y cómo pasó el trabajo revisión por pares en prestigiosas revistas médicas.
El estudio de hidroxicloroquina, publicado el 22 de mayo, supuestamente analizó los registros electrónicos de salud reunidos en 96,000 pacientes en 671 hospitales en seis continentes. Pero los críticos pronto plantearon preguntas sobre rarezas en los datos y pidieron más detalles sobre sus orígenes. Para el 28 de mayo, 120 investigadores habían firmado una carta a The Lancet destacando sus preocupaciones. Las preguntas también arrojan dudas sobre el estudio NEJM , que se basó en datos de Surgisphere que aparentemente cubrieron a casi 9.000 pacientes en 169 hospitales.
Mehra dice que él y otros coautores solicitaron una auditoría independiente de los datos en ambos documentos del Medical Technology & Practice Patterns Institute (MTPPI), un instituto de investigación de datos de atención médica en Bethesda, Maryland. Pero el 3 de junio, dice Mehra, MTPPI les dijo que Surgisphere no compartiría los datos "debido a acuerdos con sus clientes y al hecho de que los documentos contienen información confidencial". Mehra y sus coautores pidieron retractaciones.
Antes de publicar los estudios, los investigadores y las revistas deberían haber hecho más preguntas sobre cuán exhaustivo se había recopilado un conjunto de datos de hospitales de todo el mundo en medio de una pandemia, dice Wendy Rogers, bioética de la Universidad Macquarie en Sydney. "Siempre es más fácil en retrospectiva", dice, "pero en general con la investigación de COVID-19, ha habido tanta prisa que se publican todo tipo de artículos realmente abismales".

Confusión de drogas contra la malaria

Los investigadores que prueban la hidroxicloroquina en grandes ensayos clínicos dicen que les preocupa que la publicidad sobre los hallazgos de Lancet pueda dificultar la realización de su investigación, a pesar de que el documento ahora se ha retractado. "Estamos escuchando que las personas simplemente no están interesadas en la hidroxicloroquina", dice David Smith, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Diego, que está ayudando a realizar un ensayo financiado por el Instituto Nacional de Alergias e Infecciosas de EE. UU. Enfermedades para probar el medicamento en personas con COVID-19 que no han sido hospitalizadas. "La retracción no llegará a tantas noticias como el estudio original", dice. "Es posible que nunca obtengamos una respuesta sobre el tratamiento con hidroxicloroquina".
La mayoría de los datos sobre hidroxicloroquina en COVID-19 provienen de estudios in vitro o pequeños ensayos clínicos. Sin embargo, el 5 de junio, los investigadores con un gran ensayo aleatorizado en el Reino Unido, llamado RECUPERACIÓN, anunciaron que sus datos sobre más de 4,600 pacientes hospitalizados indicaron que la hidroxicloroquina no redujo el riesgo de muerte, y estaban deteniendo ese brazo del ensayo. Y un estudio aleatorizado y controlado en 820 personas informó el 3 de junio que el medicamento no era efectivo para prevenir la infección entre las personas con alto riesgo de infección después de la exposición a alguien con COVID-19 3 . A diferencia del papel de Lancet retraído , los estudios no encontraron evidencia de toxicidad para el corazón por el tratamiento con hidroxicloroquina.
Esos hallazgos no descartan los posibles beneficios de la hidroxicloroquina en otros entornos, dice Joseph Cheriyan, farmacólogo clínico de la Fundación del NHS de los Hospitales de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, donde se suspendieron los ensayos que prueban el medicamento en espera de una revisión de seguridad después del documento de Lancet.  (desde entonces, se ha reanudado). "La única forma en que vamos a saber es si hacemos los ensayos, y lo que es frustrante es que este artículo esencialmente nos ha retrasado", dice.
No es raro que los estudios que utilizan grandes conjuntos de datos se publiquen sin un escrutinio externo de los datos en bruto, dice Smith. Pero una excepción a esto es cuando se espera que el periódico tenga un impacto particularmente alto, como en el caso de Lancet . En este caso, dice, parece que se omitió la revisión extra cuidadosa. "Es una prisa en este momento", dice. "Estamos desesperados por el conocimiento, y tal vez estamos omitiendo algunos de nuestros controles comprobados".
Tanto The Lancet como NEJM dijeron que sus procesos de revisión por pares eran confidenciales y que no podían dar detalles sobre la rapidez con que se revisaron los documentos. “El artículo tenía revisión externa por pares y revisión estadística, así como edición científica y de manuscritos. Sin embargo, como haríamos con cualquier incidente de este tipo, estamos revisando nuestros procedimientos, incluida la forma en que evaluamos la investigación analizando grandes conjuntos de datos basados ​​en datos de registros médicos electrónicos ", dijo un portavoz de NEJM .

Efecto ivermectina

La preimpresión de ivermectina por Surgisphere puede tener una vida más larga. El gobierno peruano incluyó el medicamento en sus pautas nacionales de tratamiento unos días después de que un libro blanco citara el preprint SSRN, dice Chaccour, y una semana después, Bolivia agregó ivermectina a sus pautas de tratamiento, citando la situación en Perú. Paraguay ha emitido restricciones a la venta de ivermectina debido a la alta demanda.
Después de que Chaccour dio una charla sobre ivermectina a la Academia Peruana de Ciencias, transmitida por Facebook, dice que recibe mensajes de texto casi todos los días de personas que dicen que tienen un familiar infectado y pueden obtener formulaciones de ivermectina destinadas a animales, no a personas. "Me enviaron una foto de una formulación veterinaria y me preguntaron: '¿Te importaría decirme qué dosis debemos usar?'", Dice. "Está ampliamente disponible y la gente está desesperada y esto podría conducir al mal uso".
Un grupo de investigadores australianos de la Universidad de Monash ha descubierto que la ivermectina, un antiparasitario que se usa especialmente en el ganado, podría ser un inhibidor del coronavirus, al que empieza a reducir tan solo dos horas después del comienzo del tratamiento y elimina de manera efectiva en dos días. El hecho, publicado en Science Direct, aún ha de ser probado en humanos, pero supone un avance en la lucha contra la enfermedad. De acuerdo con el comunicado de la Universidad de Monash, el funcionamiento más probable de la ivermectina es el siguiente: ayudando a las células huésped, las que acogen el virus, a eliminarlo con tan solo una dosis. Esa es la clave en este momento, la búsqueda de la dosis correcta para poder eliminar el coronavirus. Aún no se sabe cual sería la cantidad exacta para un tratamiento viable en humanos.
A la luz de estas confusas publicaciones, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha detenido la inscripción en su ensayo del medicamento como tratamiento para COVID-19, al igual que los reguladores en el Reino Unido, Francia y Australia, donde se están realizando ensayos similares.
Fuentes:
  1. 1.
    Mehra, M. R., Desai, S. S., Ruschitzka, F. & Patel, A. N. Lancet https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6 (2020). Article Google Scholar
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    Mehra, M. R., Desai, S. S., Kuy S., Henry, T. D. & Patel, A. N. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007621 (2020).Article Google Scholar
  3. 3.
    Boulware, D. R. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2016638 (2020). Article Google Scholar
  4. 4. Safety fears over drug hyped to treat the coronavirus spark global confusion. Nature. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01599-9
  5. 5. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. LeonCaly et al. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787

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