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SALUD. Nuevos tratamientos contra la FIBROSIS QUÍSTICA


En la presencia de fibrosis quística, las vías respiratorias se llenan con mucosidades espesas y pegajosas, lo que dificulta la respiración. La mucosidad espesa es además un caldo de cultivo ideal para las bacterias y los hongos.


Definición de Fibrosis Quística

La fibrosis quística es un trastorno hereditario que provoca daños graves en los pulmones, el aparato digestivo y otros órganos del cuerpo. La fibrosis quística afecta las células que producen mucosidad, sudor y jugos digestivos. Estos líquidos secretados normalmente son ligeros y resbalosos. Sin embargo, en las personas que tienen fibrosis quística, es un gen defectuoso el responsable de que las secreciones sean más pegajosas y espesas. En lugar de actuar como lubricantes, las secreciones se acumulan en los tubos, conductos y pasajes, en particular en los pulmones y el páncreas.

Si bien la fibrosis quística requiere cuidados diarios, las personas con la enfermedad generalmente pueden asistir a la escuela y el trabajo y, a menudo, tienen una calidad de vida mejor que la que tenían las personas con fibrosis quística en décadas anteriores. Las mejoras en los exámenes de detección y los tratamientos permiten que las personas con fibrosis quística puedan llevar una vida normal con los oportunos cuidados médicos.




Signos y Síntomas

Los signos y síntomas de la fibrosis quística varían según la gravedad de la enfermedad. Incluso en la misma persona, los síntomas pueden empeorar o mejorar con el paso del tiempo. En algunos casos, los síntomas pueden no manifestarse hasta la adolescencia o la adultez.

Las personas que padecen fibrosis quística tienen más cantidad de sal en el sudor. La mayoría de los demás signos y síntomas de la fibrosis quística afectan los aparatos respiratorio y digestivo. Sin embargo, los adultos a los que se les diagnostica esta enfermedad son más propensos a presentar síntomas atípicos, como episodios recurrentes de inflamación del páncreas (pancreatitis), infertilidad y neumonía recurrente.

1. Respiratorios
La mucosidad espesa y pegajosa característica de la fibrosis quística obstruye las vías que transportan el aire hacia adentro y hacia afuera de los pulmones. Esto puede provocar los siguientes signos y síntomas: Tos persistente con mucosidad espesa (esputo); Silbido al respirar; Falta de aliento; Intolerancia al ejercicio; Infecciones pulmonares recurrentes; Fosas nasales inflamadas o congestión nasal

2. Digestivos
La mucosidad espesa también puede obstruir las vías que transportan las enzimas digestivas desde el páncreas hasta el intestino delgado. Sin estas enzimas, los intestinos no pueden absorber por completo los nutrientes de los alimentos que ingieres. A menudo, el resultado es el siguiente: Heces malolientes y grasosas; Problemas para aumentar de peso y crecer; Obstrucción intestinal, particularmente en los recién nacidos (íleo meconial); Estreñimiento grave.

A raíz del esfuerzo frecuente para ir de cuerpo, parte del recto (el extremo del intestino delgado) puede salirse del ano (prolapso rectal). Cuando esto ocurre en los niños, puede ser signo de fibrosis quística. Los padres deben consultar a un médico especialista en esta enfermedad. A veces, el prolapso rectal en niños requiere cirugía. El prolapso rectal en niños que padecen fibrosis quística es menos frecuente que en el pasado, lo cual puede deberse a que la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento se realizan más precozmente.


La Fibrosis Quística es una enfermedad que dificulta la respiración y que se suele diagnosticar desde muy joven.
Factores de Riesgo
- Antecedentes familiares. Dado que la fibrosis quística es un trastorno hereditario, se transmite de generación en generación.
- Raza. Si bien la fibrosis quística se manifiesta en todas las razas, es más frecuente en personas blancas de origen noreuropeo.

1. Complicaciones respiratorias
Daño en las vías respiratorias (bronquiectasia), infecciones crónicas, bultos en la nariz (pólipos nasales), tos con sangre (hemoptisis), neumotórax, insuficiencia respiratoria.
Las personas con fibrosis quística pueden experimentar un empeoramiento de sus síntomas respiratorios, como tos y dificultad para respirar, durante varios días o semanas. Esto se llama reagudización y requiere tratamiento en el hospital.

2. Complicaciones digestivas
Deficiencias nutricionales, diabetes, obstrucción de las vías biliares, obstrucción intestinal, Síndrome de obstrucción intestinal distal.

3. Complicaciones reproductoras
Casi todos los hombres con fibrosis quística son estériles porque el conducto que conecta los testículos y la glándula prostática (conducto deferente) está obstruido con mucosidad o ausente por completo. En algunos casos, con tratamientos de fecundidad y procedimientos quirúrgicos, los hombres con fibrosis quística pueden ser padres biológicos.

Si bien las mujeres con fibrosis quística son menos fértiles que otras mujeres, pueden concebir y tener embarazos exitosos. De todas maneras, el embarazo puede empeorar los signos y síntomas de la fibrosis quística, por lo que debes analizar los posibles riesgos con tu médico.

4. Otras complicaciones
- Adelgazamiento de los huesos (osteoporosis). Las personas con fibrosis quística tienen mayor riesgo de presentar un adelgazamiento peligroso de los huesos.

- Desequilibrios de electrólitos y deshidratación. Dado que las personas con fibrosis quística tienen sudor más salado, el equilibrio de minerales del cuerpo puede verse afectado. Los signos y síntomas consisten en frecuencia cardíaca alta, fatiga, debilidad y presión arterial baja.



Una tráquea sana tiene un área amplia para que pase el aire, pero una tráquea comprometida por fibrosis quística está restringida debido al exceso de moco e inflamación.

Cómo se diagnostica

El diagnóstico temprano es fundamental para un tratamiento temprano y una mejor salud futura del paciente. Se aconseja examinar a los recién nacidos para detectar fibrosis quística utilizando una o más de estas tres pruebas:

- Prueba de sangre. Esta prueba verifica los niveles de tripsinógeno inmunorreactivo (IRT). Las personas con FQ tienen niveles más altos en la sangre.
- Prueba de ADN. Esto busca mutaciones en el gen CFTR.
- Test de sudor. Mide la sal en tu sudor. Los resultados superiores a lo normal sugieren CF.

Algunas personas que no se hicieron la prueba al nacer no reciben el diagnóstico de FQ hasta que se convierten en adultos. Su médico podría hacerle pruebas de ADN o de sudor si tiene síntomas de la enfermedad.

Tratamiento habitual

No existe cura para la fibrosis quística, pero los medicamentos y otras terapias pueden aliviar los síntomas. Además de procurar técnica de limpieza de las vías nasales:
- Antibióticos. Pueden prevenir o tratar infecciones pulmonares y ayudar a que sus pulmones funcionen mejor. Puede obtenerlos en forma de píldoras, en un inhalador o en una inyección.
- Medicamentos antiinflamatorios. Estos incluyen azitromicina, ibuprofeno y corticosteroides.
- Broncodilatadores. Obtendrá estos de un inhalador. Se relajarán y abrirán sus vías respiratorias.
- Diluyentes de moco. Te ayudarán a sacar la suciedad de tus vías respiratorias. Los obtendrás de un inhalador.
- Moduladores CFTR. Estos ayudan al gen CFTR a funcionar como debería. Pueden hacer que sus pulmones funcionen mejor y ayudarlo a aumentar de peso.


Imagen: Russell Cobb


Avances y descubrimientos recientes

Durante décadas, las terapias fueron paliativas, y pocas personas vivían más allá de los 30 años. Eso ahora está cambiando rápidamente. Los avances más dramáticos en los últimos años se han producido en las terapias de modificación de proteínas , fármacos que restauran la función de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Una terapia de combinación triple ahora actúa contra la mutación presente en más del 80% de las personas con fibrosis quística.

Los investigadores también están avanzando en otros frentes terapéuticos. Las terapias génicas son de particular interés para las personas con mutaciones raras que han quedado atrás con los medicamentos actuales de modificación de proteínas. Aunque en desarrollo durante 30 años, estas técnicas de reemplazo de genes apenas se están acercando a los ensayos clínicos. Mientras tanto, un enfoque que se había considerado marginal, el uso de virus que comen bacterias llamados fagos, está mostrando resultados prometedores para las personas con infecciones resistentes a los medicamentosY otros están trabajando para tratar la enfermedad en el útero para minimizar el daño que causa en los órganos de un niño.

Las perspectivas clínicas para las personas con fibrosis quística están mejorando. El progreso en el tratamiento de la enfermedad ha llevado a un número creciente de personas que sobreviven hasta la mediana edad y más . Y un lado positivo de la pandemia de COVID-19 es que la telemedicina para personas con fibrosis quística podría volverse mucho más rutinaria . Pero la enfermedad aún guarda varios misterios. Los investigadores están buscando en la genética y las hormonas para explicar por qué las mujeres con fibrosis quística parecen tener peores resultados que los hombres . Y quizás lo más fundamental, aún no está claro qué nivel de función se necesita en la proteína CFTR para restaurar la salud.

1. Exceso de succionato
En la fibrosis quística, Pseudomonas aeruginosa es un patógeno muy temido. La bacteria coloniza fácilmente los pulmones de las personas con fibrosis quística, lo que lleva a infecciones crónicas que son casi imposibles de erradicar y, en última instancia, fatales. La respuesta tiene que ver con la preferencia culinaria de la bacteria por el succinato, un subproducto del metabolismo celular, que abunda en los pulmones afectados de fibrosis quística.

El exceso de succinato en los pulmones de las personas con fibrosis quística proviene de una interacción entre dos proteínas, CFTR y PTEN. Las mutaciones en el gen CFTR causan fibrosis quística al evitar que la proteína CFTR transporte iones dentro y fuera de las células. Pero las mutaciones también interrumpen las interacciones de CFTR con PTEN (un descubrimiento realizado por un equipo de la Universidad de Columbia, en 2017).

Es esta interacción anormal PTEN-CFTR lo que hace que las células pulmonares liberen una cantidad excesiva de succinato. El succinato alimenta el crecimiento de P. aeruginosa en los pulmones pero, al parecer, no tiene ningún efecto sobre Staphylococcus aureus, otro patógeno importante. Las bacterias alimentadas con succinato también suprimen la respuesta inmune, lo que dificulta la capacidad del cuerpo para controlar la infección.

Los nuevos medicamentos para tratar la fibrosis quística, como la combinación de lumacaftor e ivacaftor actualmente disponibles, restablecen la interacción CFTR-PTEN y pueden disminuir la generación de succinato.

“La fibrosis quística es una enfermedad recesiva causada por mutaciones del gen CFTR, lo que significa que las personas afectadas tienen dos de esas variantes. Afecta a muchos órganos, y los síntomas varían de paciente a paciente. Si el gen CFTR no funciona como debería, se acumula una mucosidad pegajosa en su cuerpo.

2. Nuevos Tratamientos
Un ensayo clínico en fase III, ha confirmado que una combinación de 3 medicamentos (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) mejora la función pulmonar, reduciendo los síntomas en pacientes con fibrosis quística (FQ) que tienen una sola copia de la mutación genética más común de la enfermedad.

A principios de octubre 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) aprobó la terapia basada en los resultados de un estudio internacional, publicado en el New England Journal of Medicine. Una investigación complementaria que apareció simultáneamente en The Lancet informó sobre personas con una o dos copias de la mutación.

Aunque existen múltiples mutaciones diferentes que causan enfermedades, casi el 90 por ciento de las personas con fibrosis quística tienen al menos una copia de la mutación más común. Esta combinación de tres medicamentos fue altamente efectiva en personas con fibrosis quística que heredaron la mutación Phe508del CFTR, mejorando la salud y los síntomas.


El  30 de septiembre de 2019, en la Comisión Interministerial de Precios de Medicamentos y Productos Sanitarios, fueron aprobados Orkambi® para menores de 12 años y Symkevi® para pacientes de 12 años y mayores (Sociedad Española de Fibrosis Quística)

3. Exploraciones en pacientes
Un artículo publicado en Agosto de 2019 en la revista Science Translational Medicine describe una nueva herramienta simple y mínimamente invasiva para ver las diferencias en las vías aéreas nasales de pacientes con fibrosis quística in vivo a nivel celular. La nueva técnica proporciona imágenes de alta resolución de las estructuras similares a pelos llamadas cilios que recubren las vías respiratorias nasales, así como características detalladas del aclaramiento de la mucosidad, que se ve afectada en personas con FQ, causando una morbilidad significativa.

El catéter de imágenes, que tiene aproximadamente 2 milímetros de diámetro, utiliza tomografía de coherencia óptica con una resolución de aproximadamente 1 micrómetro, una 50ª parte del tamaño de un cabello humano, lo que permite a los especialistas sondear los conductos nasales de los pacientes sin siquiera sedarlos.


Este dispositivo podría utilizarse también para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades respiratorias como la discinesia ciliar primaria, la enfermedad sinusal crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o el cribado del tracto gastrointestinal, para detectar enfermedades y obtener imágenes de las células de las arterias coronarias.

Fuentes:
- Sebastián A. Riquelme, et al. CFTR-PTEN–dependent mitochondrial metabolic dysfunction promotes Pseudomonas aeruginosa airway infection. Science Translational Medicine, 2019; 11 (499): eaav4634 DOI: 10.1126/scitranslmed.aav4634
- Columbia University Irving Medical Center. "In cystic fibrosis, lungs feed deadly bacteria." ScienceDaily. ScienceDaily, 21 August 2019. <www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190821124357.htm>.
- https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/cystic-fibrosis
- Peter G. Middleton, et al. Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. New England Journal of Medicine, 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1908639
- UT Southwestern Medical Center. "Three-drug combo improves lung function in most common genetic form of cystic fibrosis." ScienceDaily. ScienceDaily, 31 October 2019. <www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191031174701.htm>.
- Hui Min Leung, et al. Intranasal micro-optical coherence tomography imaging for cystic fibrosis studies. Science Translational Medicine, 2019; 11 (504): eaav3505 DOI: 10.1126/scitranslmed.aav3505
https://www.nature.com/collections/badbgijdjb

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