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SALUD. La GRIPE: en busca de una vacuna universal


La gripe mata hasta 500.000 personas anualmente. El virus de la gripe muta para evadir nuestro sistema inmune y ocasionalmente cambia drásticamente para convertirse en un nuevo subtipo que puede iniciar una pandemia. Un siglo después de que la gripe española matara a 50 millones de personas, una mejor comprensión de la respuesta inmune a la gripe está impulsando el desarrollo de vacunas que protegen contra muchas cepas del virus.


Las vacunas contra la gripe pueden ser difíciles de vender al público. Incluso una infección de gripe común puede ser debilitante para las personas sanas y letal para las personas mayores o frágiles, por lo que las vacunas son importantes. El problema es que las vacunas contra la gripe ofrecen un rendimiento variable. En una buena temporada se puede alcanzar hasta un 60% de efectividad, pero en años malos y desiguales puede ser tan baja como un 10% o un 20%.

Las vacunas contra la gripe actuales brindan protección solo contra las cepas para las que han sido combinadas, por lo que una vacuna  "universal" contra la gripe, que brinde una protección más amplia contra la mayoría de los virus de la gripe ha sido un sueño desde hace mucho tiempo. La pandemia de gripe porcina de 2009, que tomó por sorpresa a la comunidad de salud pública y cobró la vida de hasta medio millón de personas en todo el mundo, le dio al tema una nueva urgencia.


"La gripe sigue siendo una de las enfermedades más devastadoras de la sociedad moderna.

La pandemia de 2009 dejó en claro que no teníamos soluciones lo suficientemente buenas para las vacunas contra la gripe. Conocíamos el virus, pero no pudimos fabricar suficiente vacuna lo suficientemente rápido. Una fabricación más efectiva es una solución, pero una sola inoculación que proteja contra las cepas estacionales y emergentes tendría un impacto mucho mayor.

Afortunadamente, el momento de la pandemia coincidió con un gran progreso en el desarrollo de tecnologías para investigar la respuesta humana a la gripe. Alrededor de 2008-2009, se empezaron a encontrar algunos anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el virus de la gripe. Una vez que los investigadores empezaron a buscar, se descubrieron muchos más.

Ahora, alrededor de 100 años después de la pandemia de "gripe española" de 1918 que mató a unos 50 millones de personas, múltiples programas de vacuna universal están demostrando ser prometedoras tanto en pruebas preclínicas como clínicas. 
Pero queda por ver si alguno de ellos brindará en última instancia la amplia protección que buscan los médicos.


"Las actuales vacunas son bastante buenas, pero no son perfectas. El problema principal es que provocan una respuesta inmune enfocada contra un objetivo en movimiento.

UN VIRUS VARIABLE
Los humanos se ven afectados por dos tipos principales de gripe. La gripe A y B pueden contribuir a la gripe estacional, pero algunos subtipos de gripe A infectan preferentemente a los hospedantes animales. A veces, estos subtipos adquieren abruptamente la capacidad de infectar a los humanos, lo que lleva a pandemias como la de 2009. Cada año, la vacuna contra la gripe estacional está diseñada para cubrir dos cepas de gripe A y B, según la conjetura mejor informada de la comunidad de salud pública sobre qué cepas serán dominantes ese año.

Todos los virus de la gripe están tachonados con cientos de estructuras moleculares formadas por una proteína multifuncional llamada hemaglutinina. La hemaglutinina ayuda al virus a unirse y penetrar en las células huésped. Comprende una cabeza voluminosa unida al virus por un tallo delgado. La mayor parte de la respuesta inmune se dirige a la cabeza porque está muy expuesta, pero también hay evidencia de que la cabeza contiene características que provocan una respuesta de anticuerpos fuerte. Hay bucles estructurados, y los anticuerpos reconocen fácilmente los bucles que sobresalen así. Desafortunadamente, estos elementos inmunodominantes también son muy variables entre cepas.


Micrografía electrónica de transmisión de virus de la gripe, que puede causar gripe estacional o pandémica. Fuente: Gopal Murti / SPL

Los virus de la gripe A son particularmente diversos
Se clasifican por números basados ​​en el subtipo de proteína hemaglutinina (H) y una segunda proteína viral conocida como neuraminidasa (N), con una variación de cepa aún mayor observada entre esos subtipos. Por ejemplo, la pandemia de 2009 surgió de una nueva cepa del subtipo H1N1. El grado de variabilidad de la hemaglutinina significa que la mala selección de la cepa puede dejar a los receptores en gran medida desprotegidos, e incluso una buena vacuna ofrece una protección limitada contra futuras cepas. En dos años, el virus puede cambiar nuevamente para que podamos volver a infectarnos y contraer enfermedades.


Los cerdos fueron la fuente de la pandemia de influenza H1N1 2009. Crédito: Agnormark / Getty


Para complicar aún más la búsqueda de una vacuna universal contra la gripe es el hecho de que nuestro sistema inmunitario está fuertemente sesgado por sus primeros encuentros con la gripe a través de un fenómeno llamado impronta o, como se ha denominado, "pecado antigénico original". Esto significa que los individuos tienen una fuerte respuesta de anticuerpos a los virus con características moleculares compartidas por la cepa encontrada durante su primera exposición, pero esencialmente comienzan desde cero cuando se exponen a cepas distantes relacionadas por primera vez. No es que no puedas ver el segundo virus, es como si fueras un bebé y lo estás viendo por primera vez.

La impronta es un arma de doble filo porque la exposición temprana a la cepa correcta en teoría podría producir una protección vigorosa y de gran alcance en respuesta a la vacunación. Pero si el primer encuentro con la gripe de un niño es con una cepa relativamente inusual o atípica, la vacunación podría resultar menos efectiva en términos de una inmunidad ampliamente protectora.

EN BUSCA DE LA ESTABILIDAD
Una vacuna que enfoca la respuesta inmune en un objetivo más estable del virus podría superar el problema de la diversidad viral. Los investigadores han sabido que tales objetivos existieron durante décadas. En 1983 determinaron que el dominio del tallo de hemaglutinina es tan similar entre las cepas que los anticuerpos pueden reconocer características físicas específicas, conocidas como epítopos, de proteínas de hemaglutinina de múltiples subtipos de gripe. Desafortunadamente, el tallo es una especie de alhelí inmunológico, eclipsado por la influencia de la cabeza. Se han diseñado epítopos en el tallo y los mismos epítopos en la cabeza, y obtenido una respuesta mucho mejor a los epítopos en la cabeza. Pero la inmunidad aún puede surgir naturalmente en algunos casos, y una serie de anticuerpos específicos del tallo fueron aislados de donantes humanos en 2008 y 2009.

Más recientemente, varios grupos de investigación han ideado múltiples estrategias de vacuna para provocar selectivamente una respuesta específica del tallo. Un equipo del NIAID, por ejemplo, llevó a cabo un minucioso proceso de ingeniería de proteínas en una versión independiente del tallo de un virus de la gripe H1. Posteriormente, los investigadores generaron nanopartículas que muestran múltiples copias de estos tallos diseñados y observaron que estos podrían generar una fuerte protección contra subtipos completamente diferentes de gripe A, como H5, al menos en modelos animales. El diseño de esta vacuna se está sometiendo a un ensayo clínico de fase I y, en principio, podría conferir protección contra muchos de los subtipos de virus pandémicos más destacados. Una nueva construcción del tallo de hemaglutinina desarrollada por el NIAID podría conducir a una protección aún más amplia contra los subtipos restantes.


Una vacuna de nanopartículas que comprende un núcleo de ferritina (azul) con ocho antígenos de hemaglutinina-tallo (amarillo). Crédito: NIAID / NIH; Vacuna diseñada por J. Boyington y B. Graham en el Centro de Investigación de Vacunas del NIAID; Estructura derivada por A. Harris y J. Gallagher en el Laboratorio NIH de Enfermedades Infecciosas.


DEBILIDADES OCULTAS
Inspirados por el descubrimiento de anticuerpos de tallo de protección cruzada en la naturaleza, varios grupos de investigación han ampliado la red para encontrar más moléculas de este tipo. Se utilizan todo tipo de donantes: personas que están activamente enfermas, personas que se han recuperado de la gripe aviar, o donantes de otros países con exposición a cepas inusuales. Después de aislar las células B productoras de anticuerpos de estos individuos, los investigadores pueden perfilar exhaustivamente los objetivos específicos de la gripe que provocan una respuesta inmune natural e identificar anticuerpos que podrían tener amplias capacidades de neutralización de infecciones.

Estos estudios han revelado que incluso en el dominio principal variable de la hemaglutinina hay elementos estructurales que son consistentes en todos los subtipos del virus de la gripe. En 2012, investigadores del Instituto de Vacunas Crucell de Scripps y Janssen en Leiden, Países Bajos, identificaron un anticuerpo llamado CR9114, que exhibió una amplitud de reconocimiento sin precedentes. Eso podría unirse tanto a la gripe A como a la gripe B. Este anticuerpo ahora se está utilizando para identificar epítopos diana en la hemaglutinina que pueden explotarse para lograr una neutralización viral de gran alcance tanto para la prevención como para el tratamiento.


La investigación en el Centro de Vacunas Vanderbilt estudia la respuesta inmune al virus de la gripe. Crédito: Anne Rayner, Vanderbilt Univ.

En algunos casos, estas búsquedas han revelado vulnerabilidades inesperadas en el virus. La hemaglutinina normalmente se ensambla en complejos altamente estables de tres moléculas estrechamente acopladas, pero Crowe y Wilson descubrieron que estos trímeros ocasionalmente se abren para exponer un punto débil al que se pueden unir los anticuerpos, lo que puede frustrar la infección por una amplia gama de virus de la gripe A. Esta interfaz trimer es un nuevo epítopo universal de la gripe. Ni siquiera está claro cómo funciona, pero claramente funciona en animales.

Gran parte de la variabilidad entre los virus de la gripe es solo superficial. Explorando más profundamente dentro de la partícula del virus encontramos una mayor similitud en las proteínas esenciales. Estos están más allá del alcance de los anticuerpos, pero pueden ser reconocidos por las células T, un elemento del sistema inmune que puede atacar y eliminar las células infectadas con gripe, que presentan firmas de péptidos de sus intrusos virales.


Hasta ahora, los anticuerpos han sido el foco principal de la comunidad de vacunas porque representan una primera línea de defensa crucial contra las partículas de virus circulantes, pero las células T proporcionan protección crítica al contener la infección una vez que está en marcha. Las personas se exponen e infectan cada dos o tres años en promedio. 


La inmunidad del huésped influye en la respuesta a la vacunación. La edad es un determinante importante de la respuesta inmune a la exposición al virus de la gripe. Durante la vida nos encontramos con un número cada vez mayor de diferentes virus de influenza que configuran nuestra respuesta de memoria a los nuevos virus de la gripe.

La gran mayoría de estas infecciones son asintomáticas o leves, y la razón es que las personas tienen una respuesta de células T lo suficientemente fuerte como para protegerlas.

ENSAYOS Y DIFICULTADES
Incluso con varias series prometedoras de ensayos en humanos en curso, el camino hacia la clínica sigue lleno de dificultades. Los ratones a menudo se usan para los primeros estudios de desarrollo preclínico de vacunas, pero no son un reservorio natural para el virus de la gripe. Por lo tanto, muchos investigadores cambian rápidamente a usar hurones para evaluar a sus candidatos a vacunas, porque son ampliamente susceptibles a la gripe y fisiológicamente se parecen más a los humanos ya que los hurones tienen un tracto respiratorio más largo que los ratones. Sin embargo, ambas especies son de corta duración, lo que dificulta el estudio de los efectos de una vacuna en muchas rondas de exposición al virus.

Otros investigadores han comenzado a trabajar en cerdos. Esta especie de larga vida podría servir tanto como un caso de prueba útil como un beneficiario importante para las vacunas. El tracto respiratorio superior del cerdo es muy similar al humano y tienden a infectarse con los mismos virus. Además, existe la necesidad de vacunas contra la gripe en los cerdos ya que se cree que el virus pandémico H1N1 2009 proviene de ellos.


“Las pruebas moleculares rápidas, como la identificación de Abbott Now, identifican los virus de una muestra de forma rápida y precisa.

La prueba definitiva para cualquier vacuna contra la gripe es la protección contra la enfermedad en ensayos clínicos. Pero para una supuesta vacuna universal, tales pruebas son más complicadas. Un número creciente de grupos está utilizando ensayos de "desafío humano", en los que voluntarios sanos están expuestos deliberadamente a una cepa de la gripe, en particular después de la vacunación. Este enfoque permite ensayos más rápidos con cohortes más pequeñas y condiciones de exposición definidas, lo que reduce el coste del ensayo, y también permite a los investigadores elegir a mano los virus contra los que desean protegerse. 

Pero las pruebas de desafío también tienen sus críticos ya que no es una infección natural y también excluyen a las personas muy jóvenes o muy viejas, que son los grupos más vulnerables a la gripe.

Muchos investigadores académicos dicen que incluso embarcarse en un ensayo clínico puede plantear un desafío casi insuperable, ya que requiere acceso a instalaciones de producción sofisticadas que requieren de unos costes muy elevados. Algunas empresas importantes como GlaxoSmithKline y Janssen han realizado estas inversiones, pero obtener esa financiación de organismos públicos o privados no es nada fácil. 

Puede haber más inversión en camino. En los últimos años, tanto el NIAID como la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado de EE.UU. han priorizado el desarrollo de una vacuna universal, y la Fundación Bill y Melinda Gates ha unido fuerzas con organizaciones gubernamentales y no gubernamentales para formar el Consorcio Global de Financiadores para Desarrollo universal de vacunas contra la gripe.


Las pruebas moleculares rápidas, como la identificación de Abbott Now, identifican los virus de una muestra de forma rápida y precisa. Crédito: Abbott Laboratories

ELEVANDO EL LISTÓN
Las vacunas que se están desarrollando actualmente prometen una protección mucho más amplia que las vacunas estacionales actuales, pero no llegan a ser verdaderamente universales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) todavía ve un valor considerable en tales vacunas y ha pedido una vacuna que prevenga la enfermedad grave de todas las formas de gripe A para 2027, lo que evitaría las pandemias. Pero las infecciones de gripe B estacional también pueden causar una gran cantidad de muertes, razón por la que deberíamos tratar de apuntar más alto.

La protección universal no implica necesariamente eliminar todos los rastros del virus de la gripe, sino simplemente proporcionar inmunidad suficiente para minimizar los síntomas de la infección. Incluso lograr ese objetivo más modesto probablemente requerirá un ataque múltiple. Los anticuerpos madre contribuyen a la protección, pero probablemente no son suficientes para una protección muy potente. Serían solo parte del plan. De hecho, en Mount Sinai se está explorando el potencial de un asalto inmunológico más amplio que combina la vacuna de tallo quimérico con la técnica de vacuna de este centro de investigación. 

Una mayor comprensión del sistema inmune humano y su respuesta a la infección podría generar estrategias de vacunación más inteligentes. En mayo de 2019, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. otorgaron $35 millones a un equipo internacional de investigadores para analizar la inmunidad de los niños pequeños en los años posteriores a su exposición inicial a la gripe, brindando los conocimientos más profundos sobre el proceso de impronta. Sus hallazgos podrían ayudar a los diseñadores de vacunas a descubrir la mejor manera de reconectar el sistema inmunológico mientras sigue siendo maleable. Así, se podría hacer una vacuna universal como tu primera exposición, con una impronta beneficiosa para el resto de la vida.



NUEVOS TRATAMIENTOS
Hay un nuevo tratamiento contra la gripe en la ciudad y puede probar el fin del virus. Se ha descubierto que un nuevo fármaco innovador es más efectivo para tratar todas las cepas de virus de la gripe analizadas, incluida la gripe porcina. Actualmente está siendo desarrollado por un equipo del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Estatal de Georgia. El tratamiento funciona bloqueando la ARN polimerasa, la enzima responsable de replicar el genoma del virus de la gripe.

Esta enzima causa mutaciones en el genoma viral, pero también es donde reside la clave del tratamiento. Si se pueden producir suficientes mutaciones, el genoma se vuelve no funcional y detiene la replicación del virus.

Mientras tanto, las opciones preventivas y de tratamiento son pocas e ineficaces. La vacuna es solo moderadamente efectiva y los antivirales están cada vez más amenazados por la resistencia viral que emerge constantemente.


Sin embargo, se ha descubierto que el nuevo fármaco inhibe eficientemente la replicación de todas las cepas de virus de la gripe estacional y pandémica. Las pruebas se realizaron en hurones, el modelo animal más informativo para la enfermedad de la gripe humana.

En 2019, un grupo de investigadores ha encontrado un anticuerpo que protege a los ratones contra una amplia gama de virus de la gripe potencialmente letales, avanzando en los esfuerzos para diseñar una vacuna universal que pueda tratar o proteger a las personas contra todas las cepas del virus. El anticuerpo en cuestión se une a una proteína llamada neuraminidasa, que es esencial para que el virus de la gripe se replique en el cuerpo.

Ilustración del virus de la gripe

La proteína, ubicada en la superficie del virus, permite que las células huésped infectadas liberen el virus para que pueda propagarse a otras células. Tamiflu, el fármaco más utilizado para la infección grave de la gripe, actúa inactivando la neuraminidasa. Sin embargo, existen muchas formas de neuraminidasa, dependiendo de la cepa de la gripe, y tales medicamentos no siempre son efectivos, particularmente a medida que se desarrolla resistencia a los medicamentos.

La neuraminidasa ha sido ignorada como candidata a vacuna durante mucho tiempo. Estos anticuerpos nos dicen que no debería haberse pasado por alto. Ahora que sabemos cómo se ve un anticuerpo ampliamente protector contra la neuraminidasa, tenemos un enfoque alternativo para comenzar a diseñar nuevas vacunas que induzcan anticuerpos como este. Y eso podría ser realmente importante si vamos a descubrir cómo diseñar una vacuna verdaderamente universal.

Fuentes:
- Nature 573, S50-S52 (2019). doi: 10.1038/d41586-019-02751-w
- Yassine, H. M. et al. Nature Med. 21, 1065–1070 (2015).
- Dreyfus, C. et al. Science 337, 1343–1348 (2012)
- Bangaru, S. et al. Cell 177, 1136–1152 (2019).
- World Health Organization. Influenza (Seasonal). Newsroom Fact Sheets https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (2018)
Daniel Stadlbauer, Xueyong Zhu, Meagan McMahon, Jackson S. Turner, Teddy J. Wohlbold, Aaron J. Schmitz, Shirin Strohmeier, Wenli Yu, Raffael Nachbagauer, Philip A. Mudd, Ian A. Wilson, Ali H. Ellebedy, Florian Krammer. Broadly protective human antibodies that target the active site of influenza virus neuraminidaseScience, 2019; 366 (6464): 499 DOI: 10.1126/science.aay0678

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