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SALUD. Fagos que "comen" bacterias


Los fagos llevan tiempo salvando la vida de personas con infecciones inmunes a los antibióticos. Hace cien años, algunas de las grandes empresas farmacéuticas vendían preparados a base de virus para tratar de combatir las infecciones bacterianas que hacían estragos cuando aún no había antibióticos.


DEFINICIÓN
Un bacteriófago es un tipo de virus que infecta las bacterias. De hecho, la palabra "bacteriófago" significa literalmente "comedor de bacterias", porque los bacteriófagos destruyen sus células huésped. Todos los bacteriófagos están compuestos por una molécula de ácido nucleico que está rodeada por una estructura de proteína. Un bacteriófago se adhiere a una bacteria susceptible e infecta la célula huésped. Después de la infección, el bacteriófago secuestra la maquinaria celular de la bacteria para evitar que produzca componentes bacterianos y, en cambio, obliga a la célula a producir componentes virales. Eventualmente, los nuevos bacteriófagos se ensamblan y explotan de la bacteria en un proceso llamado lisis. Los bacteriófagos extraen ocasionalmente una parte del ADN bacteriano de sus células huésped durante el proceso de infección y luego transfieren este ADN al genoma de las nuevas células huésped. Este proceso se conoce como transducción.

ANTECEDENTES
Felix d’Herelle, un médico canadiense que bautizó a estos microorganismos como bacteriófagos, devoradores de bacterias, los utilizó para tratar con cierto éxito a enfermos de cólera o peste bubónica y creó medicamentos virales que después comercializó L’Oréal. En un estudio con enfermos de cólera realizado en el Punjab indio en 1927, cuando aún formaba parte del imperio británico, el 92% de los pacientes tratados con fagos se salvaron frente al 37% de los que no recibieron tratamiento.

Probados inicialmente como profilácticos contra la tifosis aviar en la Francia rural en 1919, los cócteles de fagos se utilizaron terapéuticamente en Europa y los Estados Unidos durante la era pre-antibiótica, y todavía prevalecen en Rusia y Europa Central y Oriental hoy, para infecciones derivadas de heridas, gastroenteritis, sepsis y otras dolencias. 

Los bacteriófagos son virus que infectan las bacterias. Los fagos en T consisten en una cabeza icosaédrica (20 caras), que contiene el material genético (ADN o ARN), y una cola gruesa con varias fibras de cola doblada. La cola se utiliza para inyectar el material genético en la célula huésped para infectarlo. El fago luego utiliza la maquinaria genética de la bacteria para replicarse. Cuando se ha producido un número suficiente, los fagos salen de la célula por lisis, un proceso que destruye la célula. KARSTEN SCHNEIDER / BIBLIOTECA DE FOTOS DE LA CIENCIA / Getty Images

Pero las dificultades para aislar los virus y tratarlos para convertirlos en medicamentos hizo que muchos de estos productos fuesen de baja calidad y poco o nada útiles. Además, en esos años se estaba produciendo una auténtica revolución médica. La aparición de los antibióticos, mucho más eficaces y sencillos de producir a escala industrial, hizo que muchos pensasen que las infecciones ya no serían un problema para la humanidad y los fagos se abandonaron como terapia en Occidente.

La situación ha cambiado y los virus “matabacterias” vuelven a por una segunda oportunidad. Las bacterias se han adaptado al uso masivo de antibióticos con una versatilidad asombrosa. El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades calcula que solo en Europa las bacterias resistentes a los antibióticos matan a más de 30.000 personas cada año y la ONU ha impulsado un acuerdo mundial para combatir una amenaza global que considera apremiante.

“En el mercado ya hay tratamientos a base de bacteriófagos para acuicultura, en un ámbito como el de la salud animal que ha sido un entorno donde el uso irresponsable de antibióticos ha supuesto un entrenamiento excelente para las superbacterias.


RECIENTES APLICACIONES
El pasado mes de mayo 2019, un equipo internacional de investigadores y clínicos informaron que trataron con éxito a un adolescente gravemente enfermo con fibrosis quística que tenía una infección diseminada por Mycobacterium abscessus utilizando un cóctel de fagos genéticamente modificados. Según Graham Hatfull, de la Universidad de Pittsburgh, quien dirigió el equipo de investigación, este logro representa una serie de novedades: el primer tratamiento con fagos de ingeniería genética, en este caso, para convertir un fago lisogénico en una variedad lítica, y el primer tratamiento de un Mycobacterium. También es un buen augurio para una terapia que ha sido descartada durante mucho tiempo por los médicos occidentales, así como para el futuro de los enfoques de biología sintética para el complejo problema de las bacterias resistentes a los antibióticos.


Esta noticia sigue al lanzamiento el año pasado de un centro de investigación traslacional de fagos en la Universidad de California, San Diego (UCSD), otro signo de optimismo en este enfoque antiguo pero controvertido para el tratamiento de infecciones bacterianas. 

El nuevo Centro para Aplicaciones de Fagos y Terapéuticas Innovadoras (IPATH) aplica "los mismos principios de evaluación clínica y desarrollo a la terapia de fagos que se aplicaría a cualquier otra entidad terapéutica ".

"El empeoramiento de las infecciones resistentes a múltiples medicamentos (MDR), junto con las tecnologías avanzadas para caracterizar los virus y sus interacciones con el huésped, está impulsando una reevaluación de la terapia con fagos y las farmacéuticas están empezando a tomar nota. 

Por ejemplo, Johnson & Johnson firmó dos acuerdos centrados en fagos en enero: uno con Locus Biosciences, con un valor de más de $818 millones, para desarrollar fagos CRISPR (edición genética), y el otro con la compañía israelí BiomX, que está aplicando la terapia de fagos para la disbiosis del microbioma.

En 2010, la Universidad de Texas A&M lanzó el Centro de Tecnología Fágica (CPT). Al igual que otras instalaciones que funcionan en esta área, el CPT está abrumado con las solicitudes de fagos como tratamiento de último recurso para pacientes con infecciones resistentes a los antibióticos (MDR). Así, el CPT suministró fagos para un tratamiento con eIND muy publicitado en 2016.

El pasado mes de mayo de 2019, la prensa belga anunciaba otro éxito del tratamiento de una infección con virus bacteriófagos. Un equipo del Hospital Universitario Saint-Luc, en Bruselas, salvó la vida de un bebé que había nacido con una deficiencia en el hígado que requirió un trasplante. Tras la operación, el pequeño sufrió una infección en el hígado y en la sangre que no respondió a los antibióticos. Los médicos decidieron aplicar un tratamiento con fagos que duró 85 días, el tiempo necesario para entrenar a los fagos para que detectasen y destruyesen la infección concreta que sufría el niño.

"El objetivo es que los fagos encuentren un amplio uso como antimicrobianos de precisión que se dirigen a patógenos específicos, al tiempo que evitan a los miembros sanos del microbioma humano. Los tratamientos también se pueden utilizar en combinación con antibióticos. 

De hecho, la actual evidencia muestra que las bacterias que sobreviven después del tratamiento con fagos se muestran, en algunos casos,  resensibilizadas a los antibióticos e incurren en costes adicionales de acondicionamiento físico que las hacen susceptibles a las células inmunitarias.

“La red española de investigadores en bacteriófagos ha solicitado a la Agencia Española del Medicamento debatir la aprobación de estos tratamientos.

El fago puede infectar a las bacterias huésped en dos vías distintas: el ciclo lítico, en el que se crean y dispersan nuevos fagos, y el lisogénico, por lo que el fago y el huésped forman una asociación estable (Springer Nature).


A LA CAZA DE FAGOS
La terapia de fagos se ha beneficiado de los avances técnicos en múltiples frentes. Desde la década de 1990, la Universidad de Pittsburgh ha estado recolectando actinobacteriófagos como parte de su histórico interés en las micobacterias (Actinobacteria). 

Fue lento al principio, la primera secuencia del genoma llevó un año. Pero el ritmo se ha acelerado, y la base de datos, PhagesDB, que se nutre de una caza anual de fagos, ha recopilado más de 15.000 aislamientos, de los cuales más de 3.000 han sido ya secuenciados completamente.

“La identificación de los receptores diana del fago es clave para mover el fago a la clínica, así como para evitar que el huésped desarrolle resistencia.

Recientemente, investigadores de la Universidad de California en Berkeley recibieron fondos internos del Innovative Genomics Institute de la universidad para crear una forja de fagos. Aquí el objetivo es identificar los genes involucrados en las interacciones fago-huésped, utilizando el análisis mutacional de pérdida de función y los efectos de la dosificación del gen de ganancia de función para identificar los genes bacterianos que permiten a los fagos particulares unirse o resistirse a la unión de otros.

Al mismo tiempo, la biblioteca de fagos de la Universidad de Yale, además de las de otras instituciones, está acumulando colecciones de fagos caracterizados y purificados para uso clínico, cada uno de ellos dirigido a receptores bacterianos conocidos, que luego pueden retirarse del estante y ponerse a disposición para tratamiento.

En España, la empresa Ikan Biotech, con sede en Pamplona, también está intentando desarrollar “enzibióticos” a partir de las proteínas que producen los fagos. Recogen bacterias del subsuelo que nunca hayan tenido contacto con humanos para buscar en ellas bacteriófagos que puedan matar a bacterias multirresistentes.

“Al combinar los fagos en cócteles, cada uno dirigido a un receptor viral diferente, es posible prevenir la aparición de resistencia.

ENSAYOS CLÍNICOS
Acompañando estos avances técnicos hay señales alentadoras de reguladores de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Las principales preocupaciones de la FDA para las aplicaciones clínicas de fagos son que sean seguras, puras, potentes, no lisogénicas, no transductoras, sin genes indeseables y bajas en endotoxinas bacterianas, que pueden contaminar los lisados ​​de fagos extraídos de huéspedes bacterianos.


En la actualidad se están realizando ensayos clínicos a nivel mundial con cocktails de fagos, pero aún no se conoce con exactitud el número de fagos a incorporar y cuales de ellos son los adecuados para tratar determinadas infecciones, la correcta identificación de las dianas receptoras. 

Las especies bacterianas con baja diversidad genética y un conjunto correspondientemente limitado de receptores de fagos (por ejemplo, Staphylococcus aureus) se pueden tratar con solo unos pocos fagos. Sin embargo, a medida que aumenta la diversidad genética del patógeno objetivo, también lo hace la diversidad de fagos necesarios para una terapia efectiva. P. aeruginosa tiene una diversidad intermedia, mientras que A. baumannii varía tanto de una cepa a otra que necesitan docenas de fagos diferentes para tratarla con éxito.

El vínculo entre la diversidad bacteriana y las combinaciones de fagos es fundamental para las estrategias que las empresas están explorando al ingresar a la clínica. Una estrategia emplea cócteles fijos con un número mínimo de fagos, mientras que otra estrategia es personalizada y dirigida a pacientes cuyos patógenos infecciosos son más diversos genéticamente. 

Los ensayos clínicos planeados por dos compañías norteamericanas este año ilustran los ambos enfoques. Mientras tanto, un próximo ensayo clínico de Adaptive Phage Therapeutics (APT) probará una estrategia alternativa, más personalizada, para las infecciones del tracto urinario. 

APT está negociando los procesos regulatorios involucrados en convertir el PhageBank en un producto aprobado por la FDA, con el objetivo a largo plazo de instalar “quioscos” APT en los principales hospitales.

INGENIERÍA DE FAGOS
Algunas compañías farmacéuticas están trabajando con fagos naturales, pero recientemente han surgido varias otras compañías que están diseñando  virus para ofrecer cargas terapéuticas mejoradas. Una de las estrategias consiste en buscar fagos naturales con amplios rangos de hospedadores y luego diseñarlos para los atributos deseados, en forma de una farmacología mejorada, una mayor profundidad de destrucción y un mayor acceso a las biopelículas. 

Otras compañías planean desarrollar cócteles fijos aunque reconocen que es probable que los cócteles fijos no funcionen contra patógenos altamente diversos como A. baumannii, en cuyos casos se propone una biología sintética capaz de diseñar fagos que puedan superar las limitaciones del  huésped.

También hay compañías que adquieren fagos de su red global de laboratorios y los diseñan para diferentes cargas útiles, incluidos péptidos antimicrobianos, antitoxinas y genes para revertir la resistencia de los fagos. 

Finalmente, los fagos también están siendo cooptados como vehículos de liberación para otras modalidades terapéuticas. Así, existe un grupo de compañías que exploran trucos moleculares para activar los sistemas inmunes de endonucleasa CRISPR-Cas de las bacterias.

Fuente: Dr. Robert Pope, National Biodefense Analysis & Countermeasures Center

¿FAGOS NATURALES O MODIFICADOS?
Los fagos diseñados pueden tener ciertas ventajas sobre los naturales, particularmente desde el punto de vista del posterior desarrollo comercial. Las modificaciones de ingeniería son fagos patentables mientras que los naturales probablemente no, aspecto éste extendible a los “bancos de fagos”.

Pero a medida que las compañías avanzan hacia los ensayos clínicos, se enfrentan a prejuicios arraigados contra la terapia con fagos por parte de médicos inclinados a verla como una vieja tecnología soviética que nunca fue respaldada por evidencia confiable. 

“Los bacteriófagos son "comedores de bacterias" porque son virus que infectan y destruyen las bacterias. Esta infección es específica de una especie específica de bacterias. Un fago que infecta la E. coli, por ejemplo, no infectará las bacterias del ántrax.

Los fagos pueden ofrecer la promesa de una actividad antiinfecciosa selectiva, pero su uso requiere que los médicos primero identifiquen la especie, lo que en un entorno hospitalario podría llevar de 24 a 48 horas, si no más. Tiempo en el que se pueden aplicar antibióticos si el problema  requiere cierta urgencia.

Es cierto que los médicos tienen que tratar con problemas relacionados con la resistencia a los antibióticos pero no es fácil convencer de la necesidad de invertir mucho dinero en adquirir un “banco de fagos” para tratar un caso de cada 100, al menos en la actualidad.

“El desarrollo de antibacterianos a partir de fagos naturales será lento por la complejidad del proceso, pero también porque para las farmacéuticas, de momento, es más rentable producir antibióticos por los métodos químicos tradicionales.

Sea como fuere, la terapia con fagos está mejor posicionada ahora para lograr avances más amplios que nunca: la detección es más rápida y económica y los científicos han logrado avances importantes en la comprensión de la farmacología de fagos. 

Al mismo tiempo, los costes actuales de producción representan un obstáculo importante en la actualidad, y los científicos aún tienen un largo camino por recorrer en términos de caracterizar la biología básica de los fagos y sus interacciones con bacterias patógenas.

“Los fagos son virus y harán lo que quieran y no necesariamente lo que queremos que hagan. En última instancia, cuando los fagos se usen ampliamente, tendrá que hacerse sobre una base científica firme.

Sea como fuere, el número de bacterias resistentes a los antibióticos de último recurso aumenta, y serán necesarias todas las alternativas posibles. Los virus devoradores de bacterias pueden dar esperanza a miles de enfermos, máxime cuando el abuso y/o mal uso de los antibióticos está creando la resistencia de las bacterias a un, cada vez mayor, número y tipo de infecciones.


Fuentes:
- The Perfect Predator. https://bioengineeringcommunity.nature.com/users/20939-laura-defrancesco/posts/48510-the-perfect-predator.
- Charles Schmidt. Phage therapy’s latest makeover. https://www.nature.com/articles/s41587-019-0133-z
- Dedrick, R. M. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z (2019).
- Jault, P. et al. Lancet Infect. Dis. 19, 35–45 (2019).
- Feiner, R., Argov, T., Rabinovich, L., Sigal, N., Borovok, I., Herskovits, A. (2015). A new perspective on lysogeny: prophages as active regulatory switches of bacteria. Nature Reviews Microbiology, 13(10), 641–650. doi:10.1038/nrmicro3527
- El retorno de los virus devoradores de bacterias. https://elpais.com/elpais/2019/05/23/ciencia

- 7 Facts About Bacteriophages.  https://www.thoughtco.com

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